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美国这个"大熔炉"显然不包括医药领域
核心要点
- 仅有6%的试验招募的参与者种族和族裔构成与美国人口比例相符。 剩余的94%至少低估了一个主要人口群体，限制了对影响不同人群药物反应的基因变异的检测。
- 黑人和西班牙裔的代表性正在下降而非改善。 黑人参与者招募在2019年达到顶峰，此后有所下降，而西班牙裔招募从2017年至2023年稳步下降。在此期间，亚裔代表性增加，白人招募保持稳定。
- 试验地点决定了谁被研究。 在美国进行的试验平均黑人招募率为17.7%，超过了人口普查数据中13.7%的比例。随着制药公司将试验转移到海外，黑人代表性急剧下降，而亚裔代表性增加。
- 监管快速通道显示多样性可以改善。 具有突破性疗法认定的试验——该认定加快了对严重疾病的药物审批——在种族和族裔群体中显示出更平衡的招募，表明在试验设计阶段更早的FDA参与促进了更好的人口统计规划。
医学的未来本应是个性化的，但药物试验研究表明，现代医学在美籍多元化方面还有很多工作要做。测试当今突破性药物的临床试验仍然像1950年代一样运作。
医生们越来越多地谈论针对个人基因定制的治疗、针对特定生物学校准的药物，以及围绕独特患者档案设计的疗法。不幸的是，这对大多数美国人来说（至少目前）似乎并非现实。
对2017年至2023年间341项关键临床试验的广泛分析显示，仅有6%的试验招募了种族和族裔构成与美国人口相符的参与者。这一差距触及了精准医学核心承诺的根本。当试验系统性地排除黑人和西班牙裔美国人时，影响他们身体处理药物的基因变异从未得到研究，限制了个性化治疗的有效性。
索菲·扎伊杰和西蒙·C·格伦分析了美国食品药品监督管理局（FDA）药物试验快照计划的数据，追踪了这七年期间导致药物批准的每一项III期试验。他们的发现揭示了一个矛盾：医学声称正在向个性化护理迈进，却在忽视数百万人需求的研究基础上构建这一未来。
当基因被忽视时
精准医学依赖于理解基因差异如何影响药物反应。许多基因变异在所有人群中都存在，但频率差异巨大，使得多样化的试验招募对于检测这些变异至关重要。
以细胞色素P450家族的基因为例，这些基因帮助身体分解60-80%的处方药。在名为CYP3A4的基因中的一个变异出现在76.5%的非洲血统人群中，但在欧洲血统人群中仅占2.78%。携带该变异两个副本的人代谢某些药物更慢，降低了血液中的活性化合物水平。
对接受环磷酰胺治疗的乳腺癌患者的研究表明，这种基因差异如何决定生存率。携带这种变异的女性在标准剂量下显示出较低的生存率，因为药物未达到治疗水平。主要由白人参与者组成的试验将完全错过这种危及生命的模式，当药物上市时，黑人女性面临更高的风险。
同样的原理适用于无数药物。影响药物代谢、有效性和副作用的基因在祖先群体中的频率各不相同。没有代表性的试验队列，这些变异在患者开始出现意外反应或治疗失败之前仍然是不可见的。
制药公司自2020年开始宣布多元化承诺。(© Victor Moussa – stock.adobe.com)
代表性正在恶化而非改善
发表在《通讯医学》上的这项研究揭示了随时间推移的令人担忧的趋势。黑人参与者代表性在2019年达到顶峰，此后一直在下降。西班牙裔招募从2017年到2023年稳步下降，2020年出现急剧下降。与此同时，亚裔代表性增加，白人招募保持稳定。
2023年，仅有23%的试验充分代表了黑人参与者。只有30%的试验正确招募了西班牙裔个体。在81%的试验中，亚裔参与者以适当数量出现，这主要是因为制药公司越来越多地在亚洲国家进行研究，而非人口统计规划。
在全部341项试验中，仅有20项根据美国人口比例代表了所有四个主要人口群体。另外89项试验适当地代表了三个群体，141项代表了两个群体，89项仅包含一个群体的充分代表性。根据FDA指南，两项试验没有代表任何群体。
地理位置决定谁被研究
试验地点成为参与者多样性的最强预测因素。完全在美国进行的研究平均黑人招募率为17.7%，这一数字实际上超过了人口普查数据中美国人口13.7%的黑人比例。随着试验转移到海外，黑人代表性急剧下降。
基于美国的试验参与者比例从2017年的33%上升到2020年的47%，与黑人代表性的改善相吻合。然而，到2023年，这一比例已降至25%，与观察到的黑人招募下降同步。
亚裔参与则遵循相反的模式。美国进行的试验平均亚裔招募率仅为2.3%，而国际试验则显示出更高的数字。这种地理划分反映了制药公司关于试验地点的战略决策，这些决策优先考虑监管便利性和运营效率，而非人口统计考虑。
中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）——一个为药物试验制定全球标准的监管机构——在2017年加速了这一转变。到2023年，中国在全球临床试验活动中的份额已翻倍，成为主要的研究中心。这一扩张改善了总体试验数据中的亚裔代表性，同时减少了黑人美国人参与的机会。
监管因素
药物认定影响了代表性模式。用于治疗影响发病率低于十万分之六十五的罕见疾病的孤儿药试验，与非孤儿药相比， consistently 显示出黑人和西班牙裔参与者招募率较低。这些试验也在美国进行的研究较少。
突破性疗法认定产生了显著不同的结果。这一加速途径适用于治疗严重疾病的药物，这些药物有初步证据表明具有实质性益处。它导致了种族和族裔群体中更平衡的招募。当添加突破性认定时，黑人个体的代表性不足从孤儿药试验中的78.4%降至63%。
具有突破性地位的试验也显示出更一致的美国本土参与，通常在20-40%之间，而不是其他地方看到的全有或全无模式。这种改进可能源于试验设计期间更早的FDA参与，促使赞助商从一开始就考虑多样性，而不是作为后期补充。
约72%的所有试验获得了孤儿药或优先审查认定，而29%获得了突破性地位。优先审查加速了监管评估，但不影响试验设计，与在标准时间表上审查的药物相比，显示出较低的黑人招募率。
疾病类别显示巨大差异
药物治疗的疾病极大地影响了谁参加了其试验。精神障碍试验在美国90%的试验地点基于美国的情况下，达到了38%的黑人招募率。疼痛管理试验达到了17%的黑人参与率，并且完全基于美国。
癌症试验则讲述了不同的故事。尽管黑人在种族群体中经历最高的癌症死亡率，但在100项试验中，癌症药物试验平均黑人招募率仅为4%。皮肤病学和内分泌学试验显示出类似的低数字。
亚裔参与者在自身免疫疾病、肾脏疾病和癌症治疗试验中代表性最高。西班牙裔个体在胃肠道疾病、生殖健康和皮肤病学试验中出现频率最高。
传染病试验为地理模式提供了一个例外，尽管仅有35%的试验地点基于美国，但仍招募了18%的黑人和20%的西班牙裔参与者。这反映了寄生虫感染等传染病的全球分布，这些疾病在非洲和拉丁美洲更为常见。
2023年，仅有23%的药物试验正确代表了黑人参与者。(Credit: Lightspring on Shutterstock)
前进的道路
制药公司自2020年开始宣布多元化承诺，这通过公开的多元化、公平性和包容性声明得到证实。同年，FDA发布了关于多元化行动计划的草案指南，建议赞助商在提交新药临床试验申请和开始III期试验之间提交这些计划。
该指南并非强制性的，但在2020-2021年间，91家赞助商自愿提交了计划，其中84%来自肿瘤学部门。这些举措是否转化为改善的招募仍不清楚。2023年批准的药物反映了可能在2015年开始的试验，早于这些多元化努力的启动。
报告透明度已大幅提高。现在96-100%的试验记录了白人、黑人和亚裔参与者的招募情况，90%报告了西班牙裔招募情况。然而，实际实现代表性数字仍然难以捉摸。
自我报告的种族和民族带来了额外挑战。试验参与者从预定义选项中选择他们的人口统计类别，而不是提供基因验证。这些标签作为祖先的不完美代理，无法捕捉组内的重要变异。"亚裔"涵盖了东亚与南亚的截然不同的人群。美国的"黑人"可能代表与其他国家不同的祖先背景。
未来的试验设计最终可能从自我报告的人口统计转向基于特定基因变异的生物标志物驱动分层。这种方法将绕过种族和民族作为代理，直接针对影响药物反应的基因差异。在全基因组分析成为标准实践之前，基于人口统计类别的代表性招募提供了考虑群体水平基因变异的最实用途径。
精准医学承诺在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗。当基础研究排除了使精准成为必要的基因多样性时，这一承诺就会失败。如果不修复临床试验招募，个性化医学就只会对那些碰巧被纳入测试的人个性化。
论文说明
局限性
该分析仅涵盖导致FDA批准的III期试验，排除了人口统计模式可能不同的失败试验。参与者自我报告种族和民族，没有基因验证，导致祖先分类不精确，无法捕捉组内变异。FDA的类别排除了美洲原住民、阿拉斯加原住民和夏威夷原住民人口，因为持续低的招募率阻止了统计分析。存在一些数据缺口，包括2021-2022年美国试验地点比例缺失，以及个人试验规模仅从2022年开始报告。该研究无法评估临床上相关的基因变异是否实际上在这些试验中进行了测试。失败试验及其人口统计组成的数据显示通常不发布，限制了对代表性如何影响试验成功的理解。27%的已批准药物的疾病分类需要使用人工智能工具进行补充，与可用FDA注释相比验证准确率为98%。
资金和披露
本工作由授予西蒙·C·格伦的加州大学河滨分校启动资金支持。作者声明无竞争利益。
出版详情
作者：索菲·扎伊杰（加州大学欧文分校医学院医学系血液学和肿瘤学分部；纽约州康奈尔科技）和西蒙·C·格伦（加州大学河滨分校综合基因组生物学研究所线虫学系）。发表于《通讯医学》，第5卷，文章514（2025年）。
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