发病率上升 vs 死亡率下降：皮肤黑色素瘤的演变前景The Evolving Landscape of Cutaneous Melanoma - Clinical Advisor

皮肤黑色素瘤占所有皮肤恶性肿瘤的比例不足5%，但却是皮肤癌死亡的主要因素，且其发病率正在上升。1 根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果项目，统计模型显示，美国新发黑色素瘤皮肤癌的年龄调整发病率从2013年到2022年平均每年增加1.2%；然而，死亡率却有所下降，从2014年到2023年平均每年下降2.8%，这很可能得益于治疗方法的进步。2 对组织病理学、临床特征和生物标志物等预后因素的评估，有助于实现个性化治疗方案，从而优化临床结局。

流行病学与风险因素

皮肤黑色素瘤的发病率增长速度超过许多其他癌症。尤其值得注意的是，年轻患者受影响的比例较高，诊断时的中位年龄为57岁。1 部分患者确诊时间更早，在20至24岁的人群中，女性比男性更常见。1 然而，这种趋势在65岁以上人群中发生逆转，该年龄组中男性患黑色素瘤的可能性显著增加。1

许多环境和遗传风险因素与皮肤黑色素瘤相关（表1）。长期暴露于紫外线被广泛认为是最大且可改变的风险因素。1 此外，人工光源中的紫外线A也会增加风险。1 有水疱性晒伤史的患者风险增加，有过化学或热损伤性皮肤烧伤的患者也是如此。1 环境风险因素可导致神经母细胞瘤RAS病毒癌基因（NRAS）和B-RAF原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）基因的获得性突变。NRAS和BRAF突变是黑色素瘤的两个主要遗传驱动因素。3

不可改变的风险因素包括较浅的肤色（特别是Fitzpatrick皮肤类型I和II）、浅色头发、绿色或蓝色虹膜、免疫功能低下状态以及原有痣的大小和数量。1 虽然大多数与皮肤黑色素瘤相关的突变是获得性的，但有一部分是可遗传的，这可能解释了8%至12%有家族史的患者。1 恶性黑色素瘤的家族性病例与几个高外显率基因密切相关，其中9号染色体上的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）基因突变的外显率最高。1 细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒保护蛋白1（POT1）是其他具有高外显率导致黑色素瘤的基因突变。1

表1. 皮肤黑色素瘤增殖的风险因素

预后因素

组织病理学

在新诊断的皮肤黑色素瘤中，有几个组织病理学特征是关键的预后指标（表2）。计算原发肿瘤的Breslow厚度至关重要。该测量值决定了T分期，反映了肿瘤侵入皮肤的深度，从最浅表肿瘤的T1到最深肿瘤的T4。一项基于人群的研究，纳入了210,042名澳大利亚黑色素瘤患者，发现30年生存率与T分期之间存在统计学显著关系：T1期患者30年生存率为94.9%，T2期为80.8%，T3期为67.5%，T4期为53.8%。4

肿瘤有丝分裂率是另一个预后指标；更高的真皮有丝分裂率与生存率降低相关。一项由意大利黑色素瘤小组进行的多中心研究评估了13,016名诊断为侵袭性原发性黑色素瘤并接受治疗的患者。5 有丝分裂率为1/mm²时，5年生存率为93.6%，而有丝分裂率大于10/mm²时，5年生存率降至60.9%。5

在Breslow厚度和有丝分裂率之后，美国癌症联合委员会确定溃疡是第三个最强大的生存预测因子。6 溃疡的特征是覆盖黑色素瘤的表皮完全缺失，伴有宿主反应，可表现为萎缩性或浸润性。7 一篇综述文章指出，在I期黑色素瘤中，溃疡的存在使生存率从80%降至55%；在II期黑色素瘤中，生存率从53%降至12%。6

通常，黑色素瘤可能满足部分但并非全部溃疡分类标准。这些黑色素瘤被称为“早期溃疡”。一项回顾性病例对照研究显示，早期溃疡黑色素瘤患者的中位总生存期为7.9年，而非溃疡和完全溃疡黑色素瘤患者的中位总生存期分别为10.4年和3.7年。7

淋巴结转移的存在和程度也是皮肤黑色素瘤中公认的预后因素。虽然当前分期指南主要考虑受累淋巴结的数量，但几项大型观察性研究强调了需要关注的其他高风险特征，例如淋巴结肿瘤沉积的大小（以毫米计）以及囊外扩展（即肿瘤生长超出淋巴结包膜进入周围脂肪组织）的存在。8

尽管关于各组织学亚型死亡风险的数据有限，但在不同亚型之间观察到中位生存期存在显著差异。在一项对27,532名患者进行的回顾性观察队列研究中，浅表扩散性黑色素瘤患者的预后最佳，而结节性黑色素瘤患者的预后最差，中位生存期分别为160个月和85.5个月。9

肿瘤浸润淋巴细胞的密度与黑色素瘤患者的预后之间存在一致关联。一项系统综述和荟萃分析发现，肿瘤浸润淋巴细胞的密度和分布对5年总生存率有统计学显著影响。10 该研究显示，活跃肿瘤浸润淋巴细胞组的5年总生存率为84%，不活跃组为68%，缺失组为61%；然而，未发现肿瘤浸润淋巴细胞的密度或分布与10年总生存率或黑色素瘤特异性生存率之间存在统计学显著关系。10

表2. 恶性黑色素瘤的组织病理学预后指标

| 组织学亚型（中位生存期，月） | 浅表扩散性 | 160 | | | 结节性 | 85.5 | | 肿瘤浸润淋巴细胞密度（5年总生存率，%） | 活跃 | 84 | | | 不活跃 | 68 | | | 缺失 | 61 | | 总生存期、肿瘤浸润淋巴细胞、有丝分裂率|

临床特征

除了组织病理学特征外，还有一些临床因素影响预后。性别起着重要作用，女性的5年和10年生存率分别为82.6%和73.1%，而男性则为72.2%和58.7%。11 年龄是另一个预后因素：30至44岁患者的中位生存期最长，为182个月，而75岁以上患者的中位生存期最短，为66个月。9

皮肤黑色素瘤的解剖位置是预后的另一个重要决定因素。头颈部黑色素瘤的预后最差，5年总生存率为71%。12 相比之下，下肢黑色素瘤的预后最好，5年总生存率为85%。12 另一个公认的预后工具是AJCC第8版黑色素瘤分期系统，它综合了Breslow深度、溃疡、淋巴结受累、转移和乳酸脱氢酶水平。IA期患者的预后最好，总生存率为97%。13 随着分期进展，生存率下降，IV期患者的预后最差。13

生物标志物

在评估皮肤黑色素瘤患者的预后时，生物标志物是需要考虑的重要因素。相关的生物标志物包括肿瘤突变负荷、乳酸脱氢酶、程序性死亡配体1、循环肿瘤DNA、警报素和免疫相关基因。

一项对85名III期或IV期黑色素瘤患者的回顾性研究使用肿瘤突变负荷进行生存分析并预测免疫治疗反应。该研究将患者分为两组：肿瘤突变负荷低（定义为肿瘤每兆碱基少于10个突变）和肿瘤突变负荷高（定义为肿瘤每兆碱基至少10个突变）。肿瘤突变负荷高的肿瘤对免疫治疗反应更佳，并且表现出更高的无复发生存率。14

一项荟萃分析研究了乳酸脱氢酶水平在治疗反应中的作用，发现接受靶向程序性死亡受体-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的患者中，基线乳酸脱氢酶水平较高与总生存期和无进展生存期显著缩短相关。15 人们对使用PD-L1作为黑色素瘤预后标志物的兴趣日益增长。PD-L1的存在不仅与高水平肿瘤浸润淋巴细胞相关，而且在转移性黑色素瘤中，其与延长的总生存期（风险比为0.57）也显示出显著关联。16

评估预后时另一个有用的数据点是循环肿瘤DNA。一项荟萃分析表明，循环肿瘤DNA的存在与较差的预后相关。对9项研究的总生存期分析显示，合并风险比为2.78。17

此外，警报素（由应激或受损细胞释放以刺激免疫系统的内源性分子）的水平可以影响肿瘤进展，并可作为预后生物标志物。18 在黑色素瘤中，警报素发挥双重作用，一方面协助免疫逃逸和促进转移，另一方面在某些情况下发挥抗肿瘤作用。18 一项研究中评估的特定警报素包括高迁移率族蛋白B1、S100蛋白和热休克蛋白。18 这些警报素的过度表达因其对肿瘤生长和耐药性的影响而与不良预后相关。18

用于黑色素瘤预后的免疫生物标志物尤其令人关注。中国西安交通大学第一附属医院进行的一项回顾性生物信息学研究评估了各种免疫相关基因及其对皮肤黑色素瘤预后的影响。五个核心基因被确定为最能指示生存结果：CXCL9、FCGR2A、IL10RA、TAP1和GZMB。19

治疗建议

指导治疗决策的预后因素

多种预后因素（因分期而异）指导着黑色素瘤的治疗决策。对于早期疾病，最关键的特征是Breslow厚度、溃疡、前哨淋巴结状态和有丝分裂率；这些预测因素影响前哨淋巴结活检和辅助治疗的使用。20 对于IIB-IIC期，高风险特征如溃疡和肿瘤厚度支持使用抗PD-1疗法。21 III期疾病的前哨淋巴结肿瘤负荷和微卫星灶的存在预测了对辅助治疗的需求。21 对于转移性疾病，乳酸脱氢酶、肿瘤负荷、肝转移的存在以及东部肿瘤协作组体能状态评分指导靶向治疗与免疫治疗的选择。22

治疗靶点

一些预后因素可用现有疗法直接靶向。其中最常见的是BRAF突变，采用BRAF和MEK抑制剂联合治疗。23 同样，KIT突变（主要存在于黏膜和肢端黑色素瘤中）需要使用KIT抑制剂（如伊马替尼）进行靶向治疗。21 尽管PD-L1表达与抗PD-1疗法的更高反应率和总生存期相关，但一项国际性、多队列、开放标签的1期临床试验发现，无PD-L1表达的肿瘤仍能对该疗法产生持久反应；因此，指南建议不要将PD-L1状态作为PD-1导向靶向治疗的资格决定因素。24

改善治疗反应

在治疗皮肤恶性黑色素瘤患者时，考虑可能进一步改善治疗反应的干预措施非常重要。在启动免疫治疗前，临床医生应审查并管理合并用药。在免疫检查点抑制剂给药前30天内使用广谱抗生素与较短的总生存期相关，一项分析报告的中位生存期为2个月 vs 26个月。25 通过饮食干预和粪便微生物群移植改善肠道微生物组与改善预后相关。一项回顾性研究表明，接受免疫检查点抑制剂治疗且每天摄入至少20克膳食纤维的转移性黑色素瘤患者，其无进展生存期显著延长。25 在一组先前对免疫检查点抑制剂无反应的患者中，37.5%在粪便微生物群移植后接受后续免疫治疗，实现了完全或部分缓解。26

一种改善治疗反应的新方法侧重于个性化mRNA疫苗与帕博利珠单抗的联合使用。27 在一项早期试验中，该方案将已切除的IIIB-IV期黑色素瘤的复发风险降低了44%。27

结论

了解影响皮肤黑色素瘤预后的各种因素对于改善临床管理至关重要。由四川省人民医院和电子科技大学的研究人员进行的一项系统综述和荟萃分析发现，确定预后时最重要的因素是性别、年龄、溃疡、Breslow厚度和前哨淋巴结阳性状态。28 此外，肿瘤突变负荷、PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞和循环肿瘤DNA等生物标志物可以为患者特定临床情况的全身治疗选择提供信息，并帮助评估治疗反应。29 最终，临床医生必须理解组织病理学、临床特征和生物标志物共同影响预后，以优化患者预后。

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