神经细胞并非单一的存在。根据最新计算结果，人类大脑中存在数百到数千种不同类型的神经细胞。这些细胞类型因功能、细胞突起的数量和长度以及相互连接方式而异。它们在突触中释放不同的神经递质，并且根据大脑区域的不同，例如大脑皮层或中脑，活跃的细胞类型也各不相同。
过去，科学家在培养皿中利用干细胞生成神经细胞进行实验时，无法全面考虑其多样性。直到现在，研究人员仅能开发出培养数十种不同类型神经细胞的方法。他们通过基因工程或添加信号分子来激活特定的细胞信号通路实现了这一目标。然而，他们从未接近实现实际存在的数百或数千种不同神经细胞类型的多样性。
“从干细胞衍生的神经元常被用于研究疾病。但迄今为止，研究人员往往忽视了具体使用的是哪种神经元类型，”ETH Zurich巴塞尔校区生物系统科学与工程系教授Barbara Treutlein表示。然而，这并不是最佳的研究方法。“如果我们想为阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症等疾病和障碍开发细胞培养模型，我们需要考虑涉及的具体神经细胞类型。”
系统性筛选是成功的关键
Treutlein及其团队现已成功生成了400多种不同类型的神经细胞。通过这一成就，科学家们为更精确的基础神经科学研究铺平了道路。
ETH的研究人员通过使用由血细胞生成的人类诱导多能干细胞培养物实现了这一目标。在这些细胞中，他们利用基因工程激活某些神经调节基因，并用各种形态发生素（一类特殊的信号分子）处理细胞。Treutlein及其团队采取了系统性的方法，在筛选实验中使用了七种形态发生素的不同组合和浓度。这产生了近200种不同的实验条件。
形态发生素
形态发生素是从胚胎发育研究中已知的信使分子。它们在胚胎内并非均匀分布，而是以不同浓度形成空间模式。通过这种方式，它们定义了细胞在胚胎中的位置，例如细胞是否靠近体轴，或者位于背部、腹部、头部或躯干。因此，形态发生素帮助确定胚胎中哪些部位会生长为何种组织。
研究人员通过各种分析证明，他们在实验中生成了400多种不同类型的神经细胞。他们检查了单个细胞水平上的RNA（从而了解基因活动），还观察了细胞的外观和功能，例如它们拥有何种类型的细胞突起及数量，以及它们发出的电神经冲动。
随后，研究人员将他们的数据与来自人类大脑神经元数据库的信息进行了比较。通过这种方式，他们能够识别出所生成的神经细胞类型，例如那些存在于周围神经系统或大脑中的细胞，以及它们来自大脑的哪个部分，感知疼痛、寒冷或运动等功能。
用于活性成分研究的体外神经元
Treutlein澄清道，离生成所有类型的神经细胞还有很长的路要走。尽管如此，研究人员现在可以接触到比以往更多的细胞类型。
他们希望利用体外神经细胞开发细胞培养模型，以研究严重的神经系统疾病，包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍和多发性硬化症。这类细胞培养模型在制药研究中也非常有吸引力，可用于测试新活性化合物在细胞培养中的效果，而不依赖动物实验，最终目标是有一天能够治愈这些疾病。
未来，这些细胞还可以用于细胞替代疗法，即用新的健康人类细胞替换大脑中患病或死亡的神经细胞。
但在实现这一目标之前仍有一个挑战需要克服：研究人员在实验中经常生成多种不同类型的神经细胞混合物。他们现在正在优化方法，以便每种实验条件只生成一种特定的细胞类型。他们已经有一些初步的想法，可能会实现这一目标。
参考文献： Lin HC, Janssens J, Eisinger B, 等。通过单细胞转录组耦合模式筛选编程人类神经元亚型。《科学》。2025；389(6756)。doi: 10.1126/science.adn6121
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