1型强直性肌营养不良症（DM1）是成人发病的肌营养不良症最常见原因，这是一种遗传性疾病，导致肌肉无力和萎缩，但也影响大脑、胃肠道和心脏。在发表在《JCI Insight》期刊上的一项研究中，贝勒医学院的研究人员重点关注了DM1对心脏的影响。他们的发现有助于回答关于疾病为何随时间恶化以及一旦开始损伤是否可以逆转的问题。
“心脏表现影响大多数DM1患者。心脏问题主要是电传导异常，见于高达75%的成人DM1病例，可导致危及生命的心律失常，占死亡率的25%，是DM1患者的第二大死因。”通讯作者、贝勒医学院病理学与免疫学、分子与细胞生物学以及整合生理学教授Thomas A. Cooper博士表示。
“DM1是由于DMPK基因突变，该突变增加了DNA构建模块CTG的三联重复序列。正常人群携带5至37个CTG重复序列，但患者有50至超过4000个重复序列。”第一作者、Cooper实验室的博士后研究员Rong-Chi Hu博士解释道。
这种DMPK突变导致产生有缺陷的RNA分子，这些分子会捕获名为肌肉盲样蛋白（MBNL）的蛋白质。MBNL功能丧失被认为是DM1的主要原因。MBNL蛋白通常在发育过程中帮助处理RNA，包括控制基因如何剪接（切割和连接），这是正常基因功能所必需的。当MBNL蛋白被捕获时，它们无法正常工作，改变了发育的某些方面。
“已知疾病的影响在所有受影响组织中随时间推移而恶化，”Cooper说。“提出的一个解释是，CTG重复序列扩增，数量增多——患者出生时可能只有300个重复序列，但后来在某些组织中会有数千个重复序列。随着重复序列数量增加，RNA变得更具毒性，因为它隔离了更多的MBNL。”
在本研究中，Hu、Cooper及其同事监测了长期表达毒性RNA的动物模型中DM1心脏问题的进展。在该模型中，重复序列数量不随时间增加，因此这测试了没有CTG重复序列扩增的疾病进展。
“我们跟踪这些动物心脏疾病的进展长达14个月，发现早期小鼠出现心脏扩大和明显的电异常，”Hu说。“随着时间的推移，它们的心脏变弱，出现危及生命的心律和纤维化（瘢痕形成），心脏腔室拉伸并扩张。长期暴露于毒性RNA的小鼠也比年龄匹配的对照小鼠寿命更短，尤其是雄性。”
有趣的是，非功能性MBNL蛋白的分子后果——特别是异常的RNA剪接——早期出现但并未随时间恶化。这一发现表明MBNL功能丧失没有随时间变化，并且与该模型中CTG重复序列数量稳定一致。“我们得出结论，该动物模型中心脏疾病的进展不是由于MBNL功能丧失加剧。结果支持进一步探索其他可能促进疾病进展的因素，”Cooper说。“例如，长期暴露于毒性RNA可能导致心脏累积性损伤，导致结构重塑、纤维化和功能下降。”
研究人员还调查了心脏损伤是否可以逆转。关闭毒性RNA是否能让心脏恢复？时机是否重要？
“当我们在短期暴露后关闭RNA时，心脏大小、电功能和结构基本恢复正常，”Hu说。“这令人鼓舞。当RNA在数月后关闭时，恢复显著但不完全。尽管异常RNA剪接完全纠正，但物理变化如增厚的心壁、传导延迟和纤维化瘢痕组织通常无法完全逆转，尤其是在雄性小鼠中。纤维化令人担忧，因为它干扰电信号传导，使致命性心律失常更易发生。”
该研究还揭示了明显的性别差异，与DM1患者中观察到的情况一致。“雄性小鼠通常发展出更严重的心脏疾病，表现出更严重的节律紊乱，并且在关闭重复RNA后恢复更差，”Hu说。“这凸显了需要更好地理解生物学性别如何影响DM1患者的心脏疾病风险和治疗反应。”
“综上所述，这些发现提高了我们对DM1心脏疾病的理解，表明即使遗传突变没有扩增，长期暴露于毒性RNA也会导致疾病恶化，”Cooper说。“它们还表明，虽然早期干预可以逆转许多心脏问题，但延迟治疗会让损伤累积并更难逆转。这项研究也强调了在DM1中早期监测和早期治疗心脏症状的重要性。”
Mohammadreza Tabary和Xander H. T. Wehrens（均来自贝勒医学院）也对这项工作做出了贡献。
本研究由肌营养不良症协会（拨款#276796）、美国国立卫生研究院（拨款R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180477, S10OD032380, UM1HG006348和R01DK114356）、强直性肌营养不良症基金会博士前奖学金和美国心脏协会博士前奖学金（23PRE1020500）资助。
来源：贝勒医学院
期刊参考文献：Hu, R.-C., et al. (2026). Progressive cardiac phenotypes and reduced reversibility from long-term CUGexp RNA expression in a DM1 mouse model. JCI Insight. DOI: 10.1172/jci.insight.204278.
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