多次妊娠会诱导小鼠心肌结构、功能和转录组的持续重塑。研究假设多次妊娠的重复性生物和血液动力学影响可能导致心肌重塑，从而为随后的射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）提供基础。
相比非妊娠（NP）小鼠，多产（MP）小鼠表现出显著更高的心脏与胫骨长度比（P < 0.05）、体重（P < 0.01）以及脂肪质量（P < 0.01）。此外，MP小鼠显示等容舒张时间延长（P < 0.01），舒张末期（P < 0.05）和收缩期末期体积增加（P < 0.005），左心室射血分数（LVEF）轻度降低（P < 0.005）。这些变化伴随着心肌标志物mRNA水平的显著升高，包括Myh6（P < 0.01）和Nppa（P < 0.01）。Il18（P < 0.05）和基底细胞外基质蛋白——纤维连接蛋白（P < 0.05）的mRNA水平也有所增加，并且间质纤维化显著增加（P < 0.05）。RNA测序进一步揭示了128个差异表达基因，其中涉及细胞外基质（ECM）调控和有机阴离子/离子转运的通路分别存在过表达和低表达现象。
研究结果首次提供了证据表明多次妊娠会使老年雌性的心脏更容易发生心力衰竭（HF）。在老龄多产小鼠中观察到的独特心脏转录组特征和富集通路信号伴随着与心力衰竭病理生理相符的显著表型变化。超声心动图检查显示，在没有持续刺激的情况下，等容松弛时间延长等舒张功能障碍的元素。MP小鼠的左心室体积增加，这可能是导致射血分数轻度减少的心力衰竭（HFmrEF）病理生理的重要因素，因为25%的HFmrEF患者最终会发展为女性中的HFpEF。
尽管未观察到Col1a1、Col3a1和Acta2的mRNA水平变化，但Fn1 mRNA显著升高，表明基底胶原水平增加。Fn1聚合已被证明在细胞外基质组成、组织和稳定性方面至关重要，并与HF模型中纤维化的增加有关。MP小鼠心脏中的RNA测序分析表明，尽管没有其他促纤维化活性刺激，但纤维连接蛋白结合功能仍然富集，包括编码细胞外基质增殖蛋白的基因如Ngp、Sdc4、Fbln1、神经调节蛋白1（Nrg1）和模块化钙结合蛋白1（Smoc1）。
总之，本研究的结果为临床观察到的多次妊娠作为HFpEF潜在风险因素提供了转录组、功能和结构基础。未来的研究需要进一步确定多次妊娠与其他传统HFpEF风险因素之间潜在相互作用的性质和程度。从临床角度来看，我们的观察结果也可能支持对多次妊娠妇女进行更密切的纵向随访，特别是在暴露于其他持续性心血管风险因素的情况下。
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