去年11月，英国政府宣布了一项大胆计划，旨在逐步淘汰某些研究领域的动物测试。皮肤刺激动物测试计划于今年取消，到2030年，对狗的部分研究应大幅减少。该政府政策写道，长期愿景是“一个在科学中使用动物仅在特殊情况下才被消除的世界”。
其他国家也在采取类似举措。去年4月，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布计划在3-5年内使动物研究成为药物安全性和毒性测试中的“例外而非常态”。同月，美国国立卫生研究院(NIH)公布了一项减少其资助研究中使用动物的举措。今年，欧盟委员会计划发布路线图，以结束化学品安全评估中的动物测试。
伦理和动物福利问题长期以来推动了减少研究中使用动物的努力——现在替代科学方法的快速进步正在加速这一转变。这些“新方法学方法”(NAMs)包括被称为器官芯片的设备、被称为类器官的3D组织培养物以及人工智能系统等计算模型。根据倡导替代动物实验的组织“无动物研究英国”对七种疾病研究的分析，2006年至2022年间，仅使用NAMs的生物医学出版物数量从约25,000份增长到100,000份。中国正在这一领域大力投资：2024年，中国启动了“人体器官病理生理模拟系统”，这是一个致力于开发NAMs的基础设施项目，投资额为26.4亿元人民币（3.82亿美元）。
支持者表示，NAMs在模仿人类生物学和预测新药是否安全有效方面可能优于动物。器官芯片和类器官通常使用人类细胞创建，而计算模型可以利用人类数据设计。马萨诸塞州波士顿的Wyss生物启发工程研究所的生物工程师、专注于器官芯片的生物技术公司Emulate的联合创始人Donald Ingber表示，向替代模型的转变“早该进行了”。
但科学家表示，NAMs距离完全取代研究中的所有动物程序还有很长的路要走。一些生物系统过于复杂和不可预测，无法在没有动物的情况下进行研究。而且许多替代方法尚未得到验证——即证明它们能够以足够准确和可重复的方式代表其建模的系统，以满足药物和化学监管机构的要求。Ingber说：“并非所有这些（替代）模型都准备好进入黄金时段。”
正在下降
几十年来，替换、减少和优化研究中使用动物（即3R原则）的努力一直在加强；在某些地方，动物使用量已经在下降。英国的数据显示，动物科学程序的数量从2015年的414万下降到2024年的264万。欧盟和挪威用于研究和测试的动物总数在2018年至2022年间下降了5%。（美国使用的动物数量难以确定，因为法律不要求报告大鼠、小鼠和鱼类。）
在英国，约76%的动物实验程序用于基础和应用研究：了解生物体、模拟疾病和开发新疗法。另外22%属于监管程序——主要是在新药和其他化学品使用前测试其毒性和安全性。约67%的程序涉及小鼠或大鼠。
但这些动物和其他动物存在局限性，尤其是在理解和干预人类疾病方面。在临床前测试中在动物模型中有效的药物，在人体中往往无效。这是约86%的研究性药物在临床试验中失败的一个主要原因，也是许多研究人员专注于开发替代方法的原因。
以败血症为例，这是一种严重的感染反应。研究人员已经开发了超过100种针对败血症的疗法，这些疗法在啮齿动物模型中看起来很有前景，但在临床试验中却无效。部分原因是人类和啮齿动物免疫系统的差异，以及难以模拟一种复杂的、因人而异的疾病，在遗传相似且条件统一的近交系小鼠中更是如此。
研究人员越来越多地将NAMs视为一种帮助方式。加利福尼亚州斯坦福大学的心脏病学家和研究员Joseph Wu及其团队一直在开发一种他们称之为“培养皿中的临床试验”的方法。这涉及从患有某种疾病的各类人群中生成诱导多能干细胞(iPSC)，利用这些干细胞生长细胞或类器官，然后测试潜在药物是否能改善“患病”模型的功能。
在一项2020年的研究中，Wu及其团队从一个携带可导致一种常见心力衰竭形式的突变基因的家庭成员中提取了iPSC，然后生成了内皮细胞——这些细胞构成血管内壁。利用这些细胞，研究人员能够筛选可能的药物，并确定一种有助于改善两名携带该突变的家庭成员的心血管功能的药物，而且该药物可能更广泛地使用。Wu说，将这种方法整合到药物开发流程中，可能有助于在动物测试之前揭示药物是否有效，减少使用的动物数量，并提高临床试验的成功率。
研究表明，一些NAMs与动物测试一样好，甚至更好。Emulate开发了一种名为Liver-Chip的器官芯片系统，这是一个U盘大小的设备，其中人类肝细胞在充满液体的微小通道中生长，用于测试潜在药物是否会导致肝损伤。该公司2022年的一项研究表明，该芯片能够以87%的准确率正确识别已知会引起肝损伤的化合物，而不会错误地将无害化合物标记为有毒。该芯片还检测出15种先前在动物模型中被认为足够安全而进入临床试验的肝毒性药物中的12种。
2024年，Liver-Chip被纳入FDA的“创新科学技术新药方法(ISTAND)”试点计划，该计划支持推进药物开发工具。如果获得批准，制药公司可以使用该芯片代替动物模型进行毒性测试，并将数据作为药物批准申请的一部分提交。
然而，此类芯片高度专业化。西雅图华盛顿大学的毒理学家Edward Kelly及其同事开发了一种肾脏芯片，可以重现人类急性肾损伤的某些方面，该芯片正在考虑纳入ISTAND计划。但他说，该设备仅包含肾脏二十多种细胞类型中的一种。“这是一种还原论的方法，使我们能够更详细地研究这些细胞。但要理解整个人类肾脏中发生的情况，仍然需要动物研究，”他说。
类器官的选择
动物测试的另一种流行替代方案是类器官——能够捕捉真实组织或器官许多特征的3D活系统。
在过去十年左右的时间里，研究人员创建了各种各样的类器官，可以模拟人类疾病，包括癌症和囊性纤维化等遗传疾病——并使用这些类器官来筛选可能的药物和测试毒性。在一项2021年的研究中，研究人员使用iPSC生成了人类肝脏类器官。他们利用这些类器官创建了一种毒性筛选工具，可以检测抑制类器官胆汁转运和线粒体功能的物质。在238种上市药物上进行测试时，该检测方法高度准确。
而第三种替代方法是计算模型，研究人员在其中测试药物在计算机中的行为。2021年，一个团队开发了一种测试化合物是否会引起皮肤致敏（人类的过敏反应）的工具。这是工业和家用产品及化学品安全测试的标准部分，传统上需要动物测试。该团队利用先前人类、小鼠和实验室研究中约430种化学物质的数据构建了一个虚拟测试，并表明它可以准确识别有1%概率引起皮肤反应的化学物质。去年，该工具被经济合作与发展组织(OECD)接受为皮肤过敏测试的一种方法，该组织制定了国际公认的化学品安全测试指南。
研究人员希望人工智能也能有所帮助。包括FDA和欧洲药品管理局(EMA)在内的几个监管机构正在努力将AI工具整合到其化学或药物安全评估流程中。
2023年，FDA国家毒理学研究中心的阿肯色州杰斐逊市的研究人员及其同事利用超过8,000只老鼠的临床数据（这些老鼠接受了138种化合物处理）构建了一个名为AnimalGAN的生成式AI模型。在一个涉及10万只虚拟老鼠的模拟实验中，该团队表明该模型能够正确地对三种化学结构相似的药物的肝毒性进行排名。这种方法现在已成为该机构推进毒理学中AI工具使用的更广泛计划的一部分。
制药行业正在加大对NAMs的投资。位于瑞士巴塞尔的跨国制药公司罗氏的全球药物科学主管Marianne Manchester表示，该公司在肿瘤学和免疫学等领域使用NAMs测试候选药物的研究越来越多。2023年，该公司成立了人类生物学研究所，该研究所正在开发包括类器官在内的人类模型系统，以加速药物开发。Manchester说，在美国和欧洲，对于大多数新药上市批准申请，动物数据仍然是强制性的，但该公司已获得豁免，可以在向包括FDA和EMA在内的监管机构提交的12份申请中使用NAMs数据。“对于考虑这些替代方法，人们的开放程度要高得多。”
分阶段推进
英国和美国政府2025年的声明包含了多项加速NAMs开发和应用的承诺。英国政府战略——与其他一些政策和贸易团体一致——定义了三个“篮子”的动物测试及其替代目标。
第一个篮子包括可以迅速淘汰的测试，因为已经有了良好的替代品，例如今年即将被取消的皮肤刺激测试，将代之以计算、细胞或化学测试。
第二个篮子包括需要更长时间才能替代的程序。这一组中的NAMs包括“药代动力学”研究，用于分析身体如何移动和代谢药物。政府表示，到2030年，将在狗和非人灵长类动物中减少此类测试至少35%。第三个篮子则包含目前尚无良好替代方法的方法，仅举一例：在环境测试中使用鱼类测试内分泌干扰物。（在这种情况下，目标是到2035年开发出替代方法。）
作为去年4月声明的一部分，FDA公布了一份路线图，旨在减少、优化和替代药物测试中的动物。该计划首先将重点放在单克隆抗体的测试上，因为路线图指出，动物研究成本高昂，且难以预测人体对这些药物的反应。与此同时，NIH于去年7月宣布，作为鼓励NAMs研究的更广泛计划的一部分，将不再发布“仅专注于人类疾病动物模型”的资助机会。
NAMs在药物和化学测试中应用的最大障碍之一是验证。研究人员通常必须向国家和国际验证机构——例如欧盟替代动物测试参考实验室或美国替代方法验证协调委员会——提交数据，证明模型系统准确且可重复。这些机构帮助其他机构决定模型数据是否足以用于未来的监管应用。
但伦敦国家替换、优化和减少动物研究中心的NAMs战略负责人Natalie Burden表示，这一过程可能成本高昂且劳动密集。而且所需的验证研究可能因方法而异。
英国和美国的新战略都强调加速验证，以便更多替代方法的数据能够被监管机构接受。英国政府表示，将建立一个替代方法验证中心，连接实验室、政策制定者和监管机构以实现这一目标。去年9月，NIH宣布建立一个验证和认证网络，以加快NAMs的监管批准，并表示将投资8700万美元建立一个中心，以开发标准化类器官模型。
加州大学戴维斯分校的遗传学家和NAMs测试中心主任Kent Lloyd表示，NAMs的日益普及使得严格的验证至关重要。“除非我们要求NAMs达到与动物模型相同的严谨性和透明度，否则将会造成伤害，”他说。
加速采用
许多研究人员对最新的推动加速采用动物替代品的努力表示欢迎，称这些技术尚未以足够快的速度被采用。英国阿伯丁大学的癌症生物学家Valerie Speirs说：“多年来，人们一直认为动物应该是默认选项。” Speirs、Wu和其他科学家对变化的缓慢步伐表示沮丧，并认为同行评审人和资助者仍然偏爱包含动物实验的论文或资助申请。
但科学家们也有担忧。Lloyd说，资助者和监管机构的一些声明存在风险，可能给人一种NAMs比实际更先进的误导性印象。此外，他补充说，药物在临床试验中失败的原因不仅仅是动物模型不足。还包括动物实验设计中的小样本量或其他缺陷，这些缺陷可能错误地暗示一种潜在药物有效——而NAMs也可能存在这些问题。“我担心的是，使用NAMs的临床试验失败率将与使用动物模型的失败率一样高，”他说。
研究人员表示，某些动物研究在可预见的未来仍然是必要的。伦敦弗朗西斯·克里克研究所的生物学家Robin Lovell-Badge说，诸如具有复杂血管和神经网络的整个器官、相互作用的分泌和生殖系统或组织老化等生物系统很难在类器官或器官芯片中重建和研究。
英国巴斯大学的神经药理学家Sarah Bailey说，人类行为和认知在实验室培养皿中大多仍然无法建模。在解析生物学复杂性方面，她说，“在基础发现科学中，我们仍然需要在一段时间内使用动物。”
本文经许可转载，首次发表于2026年2月25日。
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