科学家揭示了组织内的自身进化如何驱动疾病、保护细胞，并发现未来精准医学的隐藏治疗靶点。
在一项近期发表在《细胞》期刊上的研究中，研究人员回顾了关于体细胞突变在疾病中的作用及其在生物医学发现中的潜在应用的当前证据。
体细胞突变，即受孕后发生在细胞中的遗传变化，在健康组织中广泛存在。虽然大多数突变在功能上无关紧要，并且不会改变细胞表型，但有些突变发生在基因组的关键调控元件和编码区，并具有表型效应。达尔文选择可以作用于这种表型变异，导致适应性改变的克隆的扩增或消失。
因此，正常组织可以显示出带有正选体细胞突变的克隆，称为驱动突变。这些驱动突变在许多器官的恶性组织和正常组织之间存在重叠，表明癌症最早的事件可以在正常组织中检测到。然而，正常组织中的许多驱动突变在癌症中不存在或较少见，并且不一定导致恶性转化。
疾病过程对突变克隆构成了额外的选择压力。研究表明，疾病通常会选择与癌症和健康组织中观察到的一组不同的驱动突变，并且克隆在疾病组织中比在健康组织中生长得更大。在本研究中，研究人员讨论了体细胞突变如何塑造疾病生物学，有时会导致病理学，但在其他情况下，则赋予受影响的细胞适应性优势，同时强调，有益于单个克隆的突变并不总能改善组织或机体水平的健康，并概述了对临床转化的潜在意义。
影响体细胞嵌合体和克隆扩增的因素
器官特异性结构可能决定体细胞多样性的程度。造血系统几乎没有空间和地理限制；具有最高适应性优势的血液突变可以在没有空间限制的情况下扩增。相比之下，肝细胞受到肝小叶边界的限制，这可能是克隆扩增的结构性约束，并且在慢性肝病中可能成为纤维化屏障。
此外，炎症是选择性压力之一，可以提升潜能未定的克隆性造血。炎症已被证明通过肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6活性促进啮齿动物中TET2突变细胞的克隆扩增。一些化学物质通过增加突变率作为致癌物发挥作用。
致癌物也可以通过启动机制选择克隆。许多被认为是诱变剂的致癌物，通过改变组织的选择性景观，促进克隆扩增，从而促进癌症。污染可能通过IL-1β增加炎症来促进肺癌的发生，导致预先存在的KRAS突变克隆的扩增，而不是直接产生这些突变。
体细胞突变作为人类疾病的驱动因素
体细胞突变已成为特发性病因疾病的驱动因素，包括某些自身免疫和神经系统疾病，例如自身免疫和局灶性癫痫。皮质发育畸形通常表现为难治性癫痫，主要由发育过程中获得的体细胞突变驱动，主要是PI3K、AKT和mTOR通路的激活突变。
动静脉畸形是一种血管异常，其中静脉和动脉在缺乏正常毛细血管床的情况下不适当地连接。它们通常由RAS、MAPK通路的体细胞变异引起。Maffucci综合征和Ollier病是一种非遗传性骨骼疾病，以血管瘤和内生软骨瘤为特征，两者都与IDH1或IDH2的体细胞突变有关。
适应性体细胞突变和疾病保护
体细胞突变可以对抗或预防疾病。
许多适应性体细胞突变可以对抗或减轻与疾病相关的细胞应激，从而提供潜在的治疗机会。在炎症性肠病中，在肠道组织中已经鉴定出参与IL-17信号传导的基因中高度复发的体细胞突变。建模显示，这些突变使肠道细胞在细胞水平上对IL-17介导的炎症的有害影响产生抵抗力，但它们对患者疾病进展的净影响仍在研究中。
虽然CHIP突变可以加剧疾病并预测白血病发生，但在某些情况下它们可以起到保护作用。在骨髓移植的背景下，供体骨髓中的CHIP可以通过提高存活率和降低某些临床情况下的复发率而使受者受益。据报道，CHIP还与某些癌症类型对免疫疗法的反应改善有关。此外，在肝硬化肝脏中也检测到了适应性体细胞突变。
ARID1A、PKD1和KMT2D中的体细胞突变可以提高细胞适应性并保护细胞免受损伤。它们还可以通过增强受影响肝细胞的克隆存活和扩增，在化学毒素或手术切除等损伤后促进肝脏再生，尽管这些克隆水平的适应性优势可能并不总能转化为整个生物体预后的改善。适应性体细胞突变可能出现在由导致单基因疾病的种系突变所施加的选择压力下。在这些情况下，体细胞突变抵消种系突变，并可能部分恢复受影响组织中的细胞功能。
体细胞基因组学作为发现框架
体细胞基因组学可能是种系遗传学的一种替代性、互补性方法。癌症基因组研究代表了最早和最广泛的体细胞基因组学工作的一部分，为非恶性疾病提供了路线图。尽管大多数疾病和组织中体细胞突变的情况尚未得到充分探索，但初步研究表明，体细胞突变可能揭示生物学相关的通路和潜在的治疗靶点，特别是在分析跨克隆的正选模式以识别疾病组织中处于进化压力下的基因时。
体细胞基因组学驱动的靶点发现拟议框架
作者提出了一个利用体细胞基因组学进行系统性靶点发现的四步框架。该框架包括 1) 基于表型或细胞标志物选择细胞，2) 对体细胞突变进行测序，3) 破译选择模式以识别候选基因，以及 4) 验证遗传发现以提出药物靶点。
总之，体细胞基因组学为揭示疾病机制和识别治疗靶点提供了一种有前景的策略，尽管在临床转化之前，需要对克隆水平与机体水平效应进行仔细的实验验证和解释。
期刊参考文献：
Brunner SF, Martincorena I, Mannino G, et al. (2026). Somatic genomics as a discovery engine for biomedicine. Cell, 189(5), 1269-1286. DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.032
【全文结束】