研究人员开发出一种人类肠道细胞模型，该模型能紧密模仿人体肠道的结构和功能，从而在药物开发的临床前阶段更精确地预测药物引起的胃肠道毒性。
图注：生成祖细胞和功能性hIEC的流程示意图。图片来源：《实验与分子医学》（2026），DOI: 10.1038/s12276-025-01635-6
由韩国生物科学与生物技术研究院（KRIBB）国家议程研究所的孙美英博士领导的研究团队，建立了一个新的评估平台，可以在药物候选物进入临床试验之前更准确地评估其胃肠道毒性。
该研究发表在《实验与分子医学》期刊上，论文标题为“药物诱导的胃肠道毒性与屏障完整性：在临床相关人肠上皮模型中的细胞骨架介导损伤”。
为什么早期肠道毒性很重要
胃肠道毒性是指用药后可能出现的消化道不良反应，如呕吐、腹泻和粘膜炎。这些副作用是临床试验中导致治疗中断或剂量减少的主要原因，常常导致药物开发计划失败。
在许多情况下，这些不良反应始于肠屏障的削弱，随后出现炎症和组织损伤。因此，尽早检测这些早期变化对于识别潜在毒性至关重要。
然而，传统的评估方法大多依赖源自结肠癌的细胞系（如Caco-2），或仅在发生大规模细胞死亡后检测毒性的方法。这些方法无法完全再现正常人体肠道的结构，并且常常错过肠屏障受损但细胞仍然存活时的早期毒性信号。
构建更接近人体肠道的模型
为了解决这些局限性，KRIBB研究团队开发了源自人类干细胞的hIEC（人肠上皮细胞）模型。该模型包含多种肠道细胞类型——包括吸收营养的上皮细胞和分泌粘液的细胞——使其更接近地复制人肠道的细胞组成。
重要的是，该模型表现出的跨上皮电阻（TEER）水平与人体肠道相当，表明该平台能够在实验室条件下重建生理相关的肠屏障。
由于hIEC细胞也可以从三维肠道类器官中生成，该平台有望在基于类器官的疾病建模和药物测试中得到广泛应用。
在新平台上测试药物
为验证该系统，研究人员测试了17种临床使用的药物，包括抗癌药、靶向治疗药和抗炎药，以评估其毒性预测性能。
结果显示，该平台预测胃肠道毒性的总体准确率为94%。值得注意的是，其特异性达到100%，显著降低了将安全药物误判为有毒的风险。
此外，该系统检测早期肠屏障损伤的灵敏度为92%，包括传统检测无法捕捉的来自抗癌药（如紫杉醇）的毒性信号。这是一项重要进展，因为该模型直接测量屏障完整性的功能变化，而不仅仅是评估细胞存活。
揭示药物如何削弱屏障
研究团队还进行了转录组分析，以探究药物诱导的肠屏障损伤的分子机制。
他们的发现表明，某些抗癌药物强烈抑制与细胞骨架和细胞间粘附相关的基因，而这些基因对于维持细胞结构和紧密细胞间连接至关重要。
这表明，肠屏障功能障碍甚至可以在细胞死亡之前发生，因为细胞骨架框架的削弱破坏了上皮屏障的稳定性。
对药物开发和患者的意义
这项研究建立了一个人体评估平台，能够在临床试验前准确预测药物候选物的胃肠道毒性。这类系统可以减少不必要的临床失败，并有望补充或替代部分动物实验。
“这项研究表明，使用一个紧密复制真实人类肠道功能的模型，可以高精度地预测药物引起的肠道损伤，”首席研究员孙美英博士说。“我们的下一个目标是将这项技术扩展为患者特异性类器官平台，从而在个性化医学中精确预测肠道毒性。”
更多信息
Won Dong Yu等人，《药物诱导的胃肠道毒性与屏障完整性：在临床相关人肠上皮模型中的细胞骨架介导损伤》，《实验与分子医学》（2026）。DOI: 10.1038/s12276-025-01635-6
关键医学概念
细胞骨架
临床分类
胃肠病学 | 临床药理学
提供方：韩国国家科学与技术研究委员会
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