一项新研究揭示，个人的遗传构成会显著改变血液中微小分子（即代谢物）与其患痴呆症风险的关联方式。该研究发表在《自然医学》期刊上，同时表明遵循地中海饮食可能对携带最高阿尔茨海默病遗传易感性的个体尤为有效，能显著降低其痴呆风险。
阿尔茨海默病是一种导致记忆力及其他认知能力进行性衰退的神经退行性疾病。科学家早已确认遗传因素在疾病风险中扮演关键角色，其中最重要的遗传风险因子是载脂蛋白E（Apolipoprotein E，简称APOE）基因。若继承该基因的特定变异版本APOE4的一个拷贝，患阿尔茨海默病的风险将大幅升高；若从父母双方各继承一个拷贝（即两个拷贝），风险更为严峻，研究者正将此类群体视为拥有独特遗传亚型的患者。为深入理解痴呆症的生物学通路，由布里格姆和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的刘宇曦（Yuxi Liu，原文：Yuxi Liu）领衔的研究团队，着手探究遗传、饮食与代谢物（人体代谢过程的副产物）之间的相互作用。
刘宇曦表示："我们选择研究地中海饮食，是因为它是唯一在随机试验中被证实与认知益处存在因果关联的饮食模式。我们希望验证这种益处是否在不同遗传背景人群中存在差异，并考察反映机体食物处理及正常功能的小分子——血液代谢物的作用。"
研究团队分析了两项大型长期健康研究数十年积累的数据。主体组包含4,215名来自护士健康研究（Nurses’ Health Study）的女性，随访期长达34年；另设1,490名来自健康专业人员随访研究（Health Professionals Follow-Up Study）的男性组用于结果验证。研究初期，参与者提供血液样本用于基因分析及401种不同代谢物的水平测定，研究人员还长期追踪其详细饮食习惯。
分析显示，特定代谢物与痴呆风险的关联高度依赖个人遗传特征。团队发现57种代谢物与痴呆的关联因个体基因差异而变化，其中效应最强的交互作用出现在携带两个APOE4高风险基因拷贝的人群中。对该群体而言，某些胆固醇分子及鞘磷脂（sphingomyelins）水平升高与痴呆风险增加的关联更为显著；相反，另一类脂肪分子甘油酯（glycerides）水平升高则与风险降低相关，此效应仅见于该高遗传风险群体。
研究还发现，除载脂蛋白E基因外，其他遗传变异亦能调节代谢物与痴呆的关联。例如，携带淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，大脑淀粉样斑块形成的关键因子）特定基因变异的个体，其炎症相关代谢物二甲基胍基戊酸（dimethylguanidino-valeric acid）水平与痴呆风险呈更强的正相关。
随后，研究人员评估了富含水果、蔬菜、全谷物、坚果及健康脂肪的地中海饮食的影响。首先确认该饮食模式依从性越高，痴呆风险越低；进一步分析显示，这种保护效应在携带两个APOE4基因拷贝的个体中最为显著，表明该饮食对最高遗传风险人群可能特别有益。
刘宇曦指出："这些发现表明，膳食策略（特别是地中海饮食）可通过广泛影响关键代谢通路，帮助降低认知衰退风险并预防痴呆。此建议普遍适用，但对携带APOE4双拷贝等高遗传风险人群可能尤为重要。"
研究团队发现了这一现象的潜在生物学机制：地中海饮食似乎能更有效地调节APOE4基因携带者体内与痴呆相关的代谢物水平。中介分析显示，对于载脂蛋白E基因携带者，该饮食能通过积极影响特定代谢物组合，解释其近40%的痴呆风险保护关联；而这一中介效应在非高风险基因携带者中未被观察到。
研究还评估了整合遗传、代谢及饮食信息对痴呆预测能力的提升效果。以年龄、家族史等标准风险因子为基础的预测模型，在加入遗传信息后得到中度改善；纳入关键代谢物数据后，预测准确性进一步小幅提升，尤其对短期风险预测更有效，表明这些血液分子提供了遗传或饮食无法捕捉的独特信息。
最后，研究人员采用孟德尔随机化统计技术探索代谢物与认知结局的潜在因果关系。该方法利用遗传变异作为自然实验，判断特定因素是否可能导致疾病而非仅相关。分析识别出19个潜在因果关联，包括代谢物4-胍基丁酸（4-guanidinobutanoate）对痴呆的保护作用；同时还发现类胡萝卜素（赋予果蔬鲜艳色泽的抗氧化化合物）可能对阿尔茨海默病具有因果保护效应。
该研究存在一定局限性：参与者主要为欧洲血统的高教育水平人群，结论可能无法推广至其他群体；痴呆诊断基于自我报告及死亡记录，而非全面临床评估。尽管如此，长期随访及在独立男性队列中的结果复现增强了结论可靠性。此外，尽管揭示了重要关联，遗传学和代谢组学尚未纳入多数阿尔茨海默病临床风险预测模型，且公众普遍不知晓自身载脂蛋白E基因型。将这些发现转化为常规医疗实践仍需更多工作，但本研究为开发针对高遗传风险人群的个性化痴呆预防营养策略奠定了基础。
刘宇曦表示："在后续研究中，我们希望探索通过饮食或其他干预手段靶向特定代谢物，能否为降低痴呆风险提供更个性化的途径。"
这项题为《遗传易感性、血浆代谢组与地中海饮食在痴呆风险及认知功能中的相互作用》的研究，由刘宇曦（Yuxi Liu）、顾潇（Xiao Gu）、李艳萍（Yanping Li）、王枫磊（Fenglei Wang）、Chirag M. Vyas、彭程（Cheng Peng）、董丹悦（Danyue Dong）、李宇涵（Yuhan Li）、张宇（Yu Zhang）、张音（Yin Zhang）、Oana A. Zeleznik、Jae H. Kang、王茉林（Molin Wang）、胡丙长（Frank B. Hu）、沃尔特·C·威利特（Walter C. Willett）、Olivia I. Okereke、A. 海瑟·埃利森（A. Heather Eliassen）、Peter Kraft、Meir J. Stampfer 和王冬冬（Dong D. Wang）共同完成。
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