亨特综合征群体在进入2026年时满怀希望，认为该疾病的首个神经症状治疗方法将在今年早些时候获批。随着FDA拒绝了REGENXBIO公司的实验性基因疗法，焦点转向了其竞争对手Denali Therapeutics公司，后者预计将于下个月就其自己的候选药物获得审批决定。
亨特综合征，也称为粘多糖贮积症II型，是一种主要影响男孩的极罕见神经退行性疾病。它是由身体缺乏一种名为艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的酶引起的，这种酶是身体消化糖分所必需的。在严重病例中，该疾病会在患者10至20岁时夺去他们的生命。
REGENXBIO公司的RGX-121，该生物技术公司在2月9日收到了FDA的完整回复函，而在此前几周，由于一种正在开发的类似基因疗法出现安全信号，这两个项目已被FDA暂停。
尽管临床暂停为完整回复函提供了背景，但FDA的主要反对意见集中在几个结构性问题上。
美国国家MPS学会首席科学官Scott Loiler告诉BioSpace，FDA给出完整回复函的理由令人惊讶。与对潜在安全信号的担忧不同，完整回复函的重点在于RGX-121-101 1/2/3期研究中使用的资格标准和自然病史外部对照，以及替代终点是否合适——该生物技术公司认为，通过在申请过程中提交额外信息和回答问题，这些问题已经得到解决。
这给该领域的其他公司带来了问题，尤其是Denali Therapeutics公司，该公司针对其亨特综合征治疗药物tividenofusp alfa的目标行动日期为4月5日。
Loiler表示，REGENXBIO公司认为其已解决这些问题，加上FDA在审评罕见病申请时被认为缺乏灵活性，让他“担心”Denali公司将如何应对。
他补充说，FDA对RGX-121的决定也可能对罕见病领域的投资产生更广泛的影响。
“对于这些罕见病，吸引公司和投资者将其精力和资金投入到这些项目中已经很困难了，因为未来不会有巨大的回报，”Loiler说。“有了这种FDA的拒绝，如果投资者看不到或无法理解何时会有获批产品的路线图，他们就不会投资。”
REGENXBIO的完整回复函
本月早些时候，FDA作为去年夏天推出的一项新透明度倡议的一部分，公布了完整回复函的删节版。信中，该机构表示，原则上同意了RGX-121-101研究方案，该方案在其接受RGX-121的生物制剂许可申请时被引用。
尽管如此，FDA还是指出了研究资格标准的不确定性，特别是REGENXBIO公司充分定义神经元病（更严重）与减弱型（较轻）疾病患者群体的能力。在信中，FDA承认，在年轻患者中区分这两种人群缺乏专家共识，但该公司试验中的患者只需满足四项资格标准中的一项，而非全部，以定义神经元病型亨特综合征。
REGENXBIO公司的注册试验是在5岁以下患者中进行的，Loiler说，这是因为尽早治疗对于避免症状恶化很重要。然而，Loiler不同意FDA基于“主观”标准拒绝RGX-12的理由。
该机构的第二个问题涉及自然病史外部对照与研究对象群体的可比性，特别是注意到年龄和认知障碍定义的差异。Loiler说，这在生物制剂许可申请过程中也应该是被同意过的，并补充说，由于罕见适应症患者数量有限，自然病史对照通常是必要的。
外部对照研究也是FDA与另一家专注于罕见病的公司UniQure之间争议的核心。UniQure曾希望基于一项利用自然病史对照组的关键性研究，为其亨廷顿病基因疗法提交申请，但FDA坚持要求在进行AMT-130的审评之前，再进行一项额外的安慰剂对照3期研究。UniQure也认为自己与FDA在研究设计上达成了一致。
最后，FDA质疑脑脊液硫酸乙酰肝素D2S6作为可能预测临床获益的替代终点的适当性。Loiler认为，研究已经表明，脑脊液硫酸乙酰肝素D2S6是亨特综合征的一个明确生物标志物。临床试验表明，当这种标志物的水平降低时，患者相对于自然病史对照显示出获益。
Denali处于领先位置
目前，FDA批准的亨特综合征唯一疗法是武田公司的酶替代疗法Elaprase。Elaprase是一种静脉输注药物，提供分解糖胺聚糖的酶，由于酶缺乏，糖胺聚糖会在患者体内积累。然而，Elaprase的局限性在于它无法穿过血脑屏障，因此对疾病的神经症状没有效果。
虽然REGENXBIO公司和Denali公司进入2026年时势均力敌，但RGX-121的被拒可能使Denali公司处于领先位置，有望将首个针对这些症状的治疗方法推向市场。
与Elaprase类似，Denali公司的tividenofusp alfa是一种酶替代疗法。然而，Denali公司代理首席医疗官兼开发主管Peter Chin在给BioSpace的电子邮件中解释说，它通过使用“运输载体”技术能够穿过血脑屏障。Chin解释说，DNL310利用了Denali公司专有的酶运输载体，将亨特病患者缺乏的酶I2S携带穿过血脑屏障并进入身体其他部位。
一项1/2期试验的最新数据显示，DNL310达到了次要终点，在治疗24周后将脑脊液硫酸乙酰肝素水平降低了91%。
值得注意的是，REGENXBIO公司测量了一个类似的生物标志物，即脑脊液硫酸乙酰肝素D2S6，它是硫酸乙酰肝素的一种二糖片段。相比之下，杰富瑞分析师在3月2日的一份给投资者的报告中写道，DNL310是针对总二糖水平进行测试的。
Loiler和杰富瑞都认为，由于DNL310像Elaprase一样是一种酶替代疗法，FDA可能对其安全性更有信心，而不是基因疗法。
尽管DNL310的获批——Loiler对此仍持乐观态度——将对患者来说是一个重大进步，但与基因疗法“一劳永逸”的便利性相比，该药物确实带来了重复给药的额外负担。
杰富瑞在其报告中表示，FDA对RGX-121的问题是“项目特有的”，并计算出Denali公司的资产获得FDA批准的可能性为70-80%。
至于REGENXBIO公司，一位公司发言人在给BioSpace的电子邮件中表示，FDA推荐的未来路径“在极罕见疾病的情况下将具有挑战性”，首席执行官Curran Simpson在2月9日的新闻稿中也表达了这一观点。
FDA给该公司的建议包括更改相关生物标志物、进行新的临床研究或为现有研究招募更多患者。
REGENXBIO公司计划请求与FDA举行A类会议，讨论完整回复函和BLA的重新提交。根据新闻稿，重新提交将提供来自全球亨特综合征专家的额外证据，以进一步明确神经元病患者群体，并包括额外的更长期临床数据以支持有效性证据。该公司“打算尽快找到前进的道路，目标是重新提交BLA”。
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