经导管主动脉瓣植入术（TAVI）已迅速发展成为治疗不适合外科主动脉瓣置换术的重度症状性主动脉瓣狭窄（AS）患者的有效方法。全球已有超过20,000名患者使用Edwards SAPIEN（Edwards Lifesciences, Irvine, California, USA）或CoreValve（Medtronic, Minneapolis, Minnesota, USA）接受了治疗，这反映了在老龄化人口中AS患病率的增加，以及观察到30%的重度AS患者未接受手术治疗。TAVI的结果数据显示，其临床结局优于标准药物治疗，手术成功率达97%，30天全因死亡率为6.4–8%，1年全因死亡率为22–31%。卒中是TAVI的一个重要并发症，发生率为0.6–5%，而接受标准药物治疗的患者卒中发生率为1.1%。据信，卒中是继发于缺血性栓塞事件，其原因可能是输送导管通过时主动脉粥样硬化斑块脱落，或是在球囊成形术和瓣膜释放过程中变性的瓣膜材料脱落。手术过程中发生的脑梗死可能比临床表现更为常见。这些“沉默性”缺血事件在心脏手术后已有记录，并且与神经功能障碍和未来的认知能力下降有关。它们可能对个体的生活质量产生重大影响，潜在影响患者的选择和治疗建议，特别是如果TAVI扩展到更大、更年轻、风险更低的患者群体。因此，本研究的目的是识别与新发脑梗死相关的人口学和手术风险因素，并评估这些新发病灶对患者后续健康状态的影响。
方法
在2008年5月至2010年8月期间，我院有85名患者接受了TAVI。每位患者均由多学科团队（心胸外科医生、心脏病专家、心脏麻醉师）根据国际指南进行评估。重度AS定义为超声心动图显示主动脉瓣面积<0.8 cm²或峰值流速>4 m/s。所有患者年龄均≥65岁，逻辑EuroSCORE>20，或存在妨碍心脏手术的合并症。研究的排除标准是与MRI不兼容的因素，包括起搏器、幽闭恐惧症或无法平躺。本研究符合赫尔辛基宣言，经当地研究伦理委员会批准，所有患者均签署了书面知情同意书。
经导管主动脉瓣植入术
通过超声心动图、有创冠状动脉造影和主动脉造影对患者进行筛查。收集的数据包括患者人口统计学信息、合并症以及脑血管意外的潜在风险因素。通过经胸超声心动图记录射血分数、左心室舒张末期内径和主动脉瓣压力梯度。通过经食道超声心动图（TOE）评估升主动脉、降主动脉和主动脉弓的动脉粥样硬化情况，然后由经验丰富的阅片者根据先前公布的标准对严重程度进行分级（1-5级）。通过经胸超声心动图和TOE联合评估主动脉瓣钙化并分级严重程度：I级，无钙化；II级，轻度钙化；III级，中度钙化；IV级，重度钙化。所有患者均使用第三代18-Fr Medtronic CoreValve ReValving系统进行TAVI。采用标准技术植入CoreValve假体，如前所述。所有手术均在全身麻醉下进行，并辅以TOE引导，在瓣膜释放前进行主动脉球囊成形术。患者术后每日接受双重抗血小板治疗，阿司匹林75 mg和氯吡格雷75 mg，持续至少6个月。手术期间使用肝素以维持活化凝血时间>200秒。
MRI
使用1.5 Tesla系统（Intera, Phillips Healthcare, Best, Netherlands 或 Avanto, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany）进行弥散加权（DW）-MRI。术前和术后扫描在同一台扫描仪上使用相同的成像协议进行：T2加权快速场回波、涡轮场回波和弥散加权成像（DWI）。成像参数为：22层，层厚5 mm，层间距1 mm，视野350，RFOV 100。两位对临床和手术细节不知情的神经放射科医生独立报告了扫描结果。病灶大小（<5 mm或≥5 mm）和体积（ml）通过使用后处理软件（Qmass, V7.0, Medis）进行平面测量来量化。
神经和健康状态评估
TAVI术后（第1天和第2天）由经验丰富的医生对患者进行临床检查，以根据美国国立卫生研究院卒中量表评估神经体征。持续时间<24小时的症状和体征定义为短暂性脑缺血发作，如果持续超过24小时，则归类为卒中。
目前尚无针对AS患者的疾病特异性问卷，因此使用两种经过充分验证的通用健康相关生活质量（HRQoL）问卷评估健康状态：SF-12v2和EQ5D。每份问卷均由经过培训的护士或医生管理，并由患者在术前（基线）和术后30天通过邮寄或电话调查完成。SF-12v2健康结果问卷（QualityMetric, Lincoln, Rhode Island, USA）使用八个维度评估HRQoL，每个维度得分0-100。它是经过充分验证的SF-36的更短、更简单的版本，因此更适合老年人群。它生成（1）身体功能、角色-身体、躯体疼痛和总体健康的物理总结评分（PCS）；（2）活力、社会功能、角色-情感和心理健康的精神总结评分（MCS）。EQ5D（EuroQoL）使用五个维度测量HRQoL：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。评分从0（死亡）到1（完全健康）。EQ5D的第二个组成部分是视觉模拟量表（VAS），范围0-100（从最差的健康状态到最好的健康状态）。
统计分析
使用PASW软件包（V 17.0 SPSS）进行统计分析。连续数据以均数±标准差表示，分类数据以频数和百分比表示。使用Shapiro-Wilks拟合优度检验和Q-Q图评估正态性。连续变量使用配对t检验进行比较。分类变量使用Mann-Whitney或Kruskal-Wallis检验进行比较。使用线性回归分析来确定患者和手术因素与TAVI后新发脑梗死数量之间的关系。使用单变量分析来识别个体预测因子。将单变量显著性p<0.1的变量纳入多元逐步回归分析，以确定这些预测因子的独立性。还使用新发梗死数量和卒中作为两个因变量，以及单变量预测因子作为因素和协变量，进行了多变量分析。双侧显著性水平p<0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者人群
85名患者中有40名同意参与研究，并接受了基线的术前DW-MRI以识别任何预先存在的病灶。其中，31名（78%）完成了TAVI术前（中位数1天，IQR 1-2）和术后（中位数5天，IQR 4-6）的配对头部扫描。在其余9名患者中，4名未进行TAVI，5名接受了TAVI但因故无法完成MRI研究：3名患者在瓣膜植入后需要永久起搏器，1名患者有幽闭恐惧症，1名患者无法在扫描仪中平躺。31名患者（平均年龄81±5.9岁；20名女性，占65%）的人口统计学和超声心动图详细信息代表了典型的未经筛选的TAVI人群。
手术数据
11例（35%）患者植入了26 mm CoreValve，20例（65%）植入了29 mm CoreValve，经股动脉（26例，84%）或锁骨下动脉（5例，16%）植入。手术成功率为98%，平均导管操作时间为68±26分钟，透视时间为22±6分钟，造影剂用量为150±47 ml。仅2例（6%）患者发生瓣膜脱位和回收。尽管发生率较低，但这导致了显著更长的导管操作和透视时间（64±22 vs 106±48分钟，p=0.02；21±5 vs 35±9分钟，p=0.05）。术后需要后扩张自膨胀瓣膜的有11例（35%），与未后扩张的患者相比，导管操作或透视时间无显著增加（61±15 vs 77±37分钟，p=0.18；22±5 vs 23±8分钟，p=0.77）。TOE显示所有患者均有主动脉瓣钙化，20例（65%）患者有重度主动脉瓣钙化，7例（22%）为中度，4例（13%）为轻度。主动脉粥样硬化分类和分级见图2。年龄增长与主动脉粥样硬化严重程度显著相关（p=0.016）。
弥散加权成像上的脑梗死
新发脑梗死发生于24例（77%）患者。共发生131个新发梗死，在大脑半球间分布均匀（左53%，右47%），分布于多个区域，但主要位于以下脑动脉区域：前部7%，中部59%，后部14%，椎基底动脉20%。每位患者的梗死数量平均为4.2±6.5个，中位数为2个（IQR 1-5），平均梗死组织体积为2.05±3.5 ml。这些梗死大多体积较小（<5 mm，n=19，79%）。新发病灶数量与总体梗死体积显著相关（r=0.82，p<0.001），但有趣的是，与单个梗死的大小无关（p=0.61）。图3显示了使用DW-MRI的新发脑梗死示例。
两名患者（6%）出现了新的神经体征。第一位患者表现为表达性失语，美国国立卫生研究院卒中量表评分为4分，而第二位患者出现步态共济失调，评分为2分。DWI证实这两名患者各有26个新发病灶，分布在多个区域。这些神经功能缺损在术后第1天被诊断，持续到第2天（>24小时），因此被归类为卒中。与无神经体征的患者相比，有新神经体征的患者表现出显著更高数量（26±0 vs 2.7±3，p=0.004）和体积（11.9±6 ml vs 1.1±1.1 ml，p=0.007）的新发脑梗死，尽管患者数量较少。
人口学和手术风险因素评估
评估了风险因素与新发梗死数量的关系，见表2。年龄增长与更高的新发梗死数量显著相关（r=0.37，p=0.042）。高血压、高脂血症、糖尿病、心房颤动、脑血管疾病、外周血管疾病和瓷化主动脉（严重钙化）等合并症与新发梗死数量或临床卒中的发生之间无关联。使用逻辑EuroSCORE进行的风险评估对新发脑梗死数量（r=-0.08，p=0.69）或临床卒中无预测关系。主动脉弓和降胸主动脉（而非升主动脉，r=0.4，p=0.35）的粥样硬化负荷与新发脑梗死数量显著相关（r=0.91，p<0.001；r=0.69，p=0.001）。主动脉瓣钙化严重程度与新发脑梗死数量无关（p=0.33）。
手术风险因素分析显示，导管操作时间延长与新发梗死数量相关（r=0.45，p=0.02），而透视时间延长未达到统计学显著性（r=0.36，p=0.05）。所有其他手术变量，包括CoreValve的尺寸（26或29 mm，p=0.19），与梗死数量或临床卒中的存在无关。CoreValve后扩张或脱位与回收并未影响观察到的新发梗死数量（分别为p=0.22和p=0.93）。
然后将单变量变量（年龄、透视时间、导管操作时间、主动脉弓和降主动脉粥样硬化）纳入多元回归模型，其中年龄和主动脉弓粥样硬化仍然是新发脑梗死的独立预测因子（分别为p=0.035和p=0.023），见表3。使用多变量分析来确定单变量变量是否也能预测卒中的发生以及新发梗死的数量。主动脉弓粥样硬化是唯一能显著预测两者的变量（F=7.16，p=0.008）。
健康状态
HRQoL评分的解释参照了与我们研究人群年龄相仿的男性和女性平均值；这些平均值分别为36-38（PCS）、50-51（MCS）、0.69-0.71（EQ5D）和70-75（VAS）。
基线和30天的SF-12v2结果见图4。从基线开始显著增加的个别维度是身体功能、躯体疼痛和总体健康（分别为p=0.003，p=0.03和p=0.003）。总结评分的比较显示，PCS从基线的32.4±6.2显著增加到30天时的36.5±7.2（p=0.03），而MCS从43.5±11.7到43.1±14.3无显著变化（p=0.85）。30天时的PCS和MCS评分与新发梗死数量无关（分别为r=0.19，p=0.33；r=-0.08，p=0.69），并且在卒中组和非卒中组之间无显著差异（PCS，p=0.39；MCS，p=0.98）。
平均EQ5D评分从基线到30天无显著增加（0.56±0.26到0.59±0.31，p=0.70）。同样，评估的VAS部分在30天时有非显著增加（54.2±19到58.2±24，p=0.43）。30天时的EQ5D和VAS评分与新发脑梗死数量无关（分别为r=0.11，p=0.95；r=-0.085，p=0.65），并且在卒中组和非卒中组之间无显著差异（分别为p=0.85和p=0.44）。
讨论
先前的研究描述了TAVI后脑梗死的发生率，但未能识别出任何显著的风险因素。本研究据我们所知，首次证明年龄增长和主动脉弓粥样硬化严重程度是TAVI后新发脑梗死数量的独立预测因子。此外，这是首个评估这些新发脑梗死对HRQoL影响的研究。
新发脑梗死体积小、数量多且分布广泛，提示栓塞来源。先前的其他心脏导管插入术研究已证明，导管与主动脉粥样硬化斑块接触可发生栓塞，并且卒中风险随着手术持续时间、透视时间和造影剂剂量的增加而增加。我们的发现，即导管操作和透视时间延长是梗死数量的单变量预测因子，支持了这在TAVI患者中是一种作用机制，反映了导管或瓣膜装置在绕过主动脉弓时与主动脉壁和粥样硬化斑块接触增加。
一个重要发现是新发脑梗死数量与主动脉粥样硬化严重程度相关。来自非TAVI人群的证据表明，主动脉弓中>4 mm的粥样硬化斑块与卒中死亡风险增加相关。在这项TAVI研究中，主动脉弓和降胸主动脉中存在>5 mm厚度的粥样硬化斑块或活动性粥样硬化斑块与更大的梗死数量和临床卒中显著相关。降胸主动脉粥样硬化与新发脑梗死的关联可能反映了其与主动脉弓粥样硬化严重程度的相关性，而非独立的致病因素，因为动脉粥样硬化从升主动脉到降主动脉逐渐增厚。粥样硬化严重程度与梗死数量的关系可能可以通过与年龄的关联来解释，因为动脉粥样硬化斑块随着年龄增长而增厚并变得复杂。然而，在本研究中，年龄和主动脉弓粥样硬化经多变量分析后仍然是梗死数量的独立预测因子。
我们的结果未发现支持球囊成形术或瓣膜植入过程中发生栓塞的理论的任何关联。传统的卒中风险因素，如心房颤动或既往脑血管疾病以及手术风险（逻辑EuroSCORE），不是新发脑梗死或临床卒中的显著预测因子。
新发脑梗死发生在我们队列的77%中，但只有6%出现临床卒中。这两名患者中显示的多发梗死都是小的（<5 mm），除了一个病灶，其解剖分布不能解释神经症状。最近的研究显示了类似比例的DWI确定的脑梗死和临床症状。“沉默性”梗死的临床意义仍不确定，因为存在对更高认知和神经心理学改变（如记忆、情绪和个性）的担忧。冠状动脉搭桥术后有30%的个体报告了新发脑梗死，外科主动脉瓣置换术后有40%，这些在67%的病例中是“沉默性”的。这些脑梗死与术后认知能力下降（POCD）以及可能的痴呆症相关。
HRQoL是评估患者结局的重要方法，对于TAVI患者尤其相关，因为年龄较大和多种合并症使得长期预后获益不那么显著。SF-12v2 MCS关注情绪、情感健康和社会功能，所有这些都可能受到POCD的影响。重要的是，总体健康状态得到改善，我们患者报告的心理健康状态得到改善，我们患者报告的心理健康并未受到脑梗死数量的影响。虽然先前已有研究报道TAVI术后30天、3个月和5个月时HRQoL有所改善，但这是首个在TAVI人群中评估新发脑梗死对HRQoL影响的研究。
限制
这是一个相对较小的患者队列，且没有直接的外科手术对照组。然而，招募可比较的外科手术患者很困难，因为TAVI患者本身年龄更大、合并症更多、手术风险更高。本研究未进行复杂的神经认知测试，且健康状态随访仅至30天。我们的机构仅使用CoreValve进行TAVI，因此未评估Edwards–Sapien瓣膜或经心尖途径。与卒中相关的发现解读受限于出现临床体征的患者数量较少。未来有必要开展更大规模的研究，并进行适当的认知评估和长期随访，以便以患者特异性方式充分告知TAVI手术的相关风险。
结论
本研究发现，年龄增长和主动脉弓粥样硬化独立预测TAVI术后脑梗死的数量，与患者合并症或计算的手术风险无关。神经体征的出现与脑梗死数量和体积的增加相关。主动脉弓粥样硬化严重程度是梗死数量和卒中的唯一预测因子。TAVI术后30天，健康状态和生活质量有所改善，未出现功能性精神衰退。尽管TAVI结果数据表明其临床结局优于标准药物治疗，但卒中仍然是一个重要问题。TAVI术后脑梗死频繁且分布广泛，提示存在栓塞过程，为此已经正在测试保护装置。识别出有多发脑栓塞高风险的患者非常重要，因为这可能有助于为患者选择使用针对卒中和POCD的保护装置。
参考文献（此处省略具体文献条目，共30条）
【全文结束】