要点
问题： 对于近期有卒中史的房颤患者，导管消融联合标准治疗能否降低卒中复发或复合结局的风险？
发现： 在这项纳入251例患者的随机临床试验中，接受标准治疗的患者与接受标准治疗加导管消融的患者在复发性缺血性卒中、全身性栓塞、全因死亡和心衰住院的复合终点上无差异。
意义： 在房颤合并卒中史的患者中，标准治疗基础上添加导管消融并未显著降低主要复合终点的发生率。
摘要
重要性： 在房颤患者中，近期发生过卒中的患者复发风险显著高于无卒中史的患者。导管消融有望降低这些患者复发卒中、心衰和死亡的风险。
目的： 评估在近期有卒中史的房颤患者中，标准治疗基础上加用导管消融对降低卒中复发或复合结局风险的疗效和安全性。
设计、地点与参与者： 卒中二级预防导管消融联合艾多沙班用于非瓣膜性房颤患者（STABLED）研究是一项开放标签、平行组、随机临床试验。患者于2018年1月至2021年3月入组，观察至2024年3月。研究在日本45个中心进行。纳入标准：年龄20～85岁；心电图确诊非瓣膜性房颤；有缺血性卒中史；正在或计划接受艾多沙班治疗；改良Rankin量表评分≤3。数据分析时间为2024年9月至2025年7月。
干预措施： 患者随机分配接受标准治疗（艾多沙班）或标准治疗加导管消融（在服用艾多沙班至少4周后，距指数卒中发生1～6个月内进行）。
主要结局和指标： 主要终点是复发性缺血性卒中、全身性栓塞、全因死亡和心衰住院的复合终点。评估了与导管消融操作相关的安全性。
结果： 共纳入251例患者，249例被随机分配（平均[SD]年龄71.7[7.5]岁；男性187例[75.1%]）（标准治疗组124例，标准治疗加导管消融组125例）。中位随访>3年。主要终点发生率在标准治疗组和消融组分别为4.9和5.6每100人年（HR 1.11；95%CI 0.62-2.01）。相应的死亡率分别为1.0和2.8每100人年。报告了2例消融相关不良事件（心脏压塞、卒中各1例，均为0.8%）。
结论与相关性： 在近期有卒中史的房颤患者中，标准治疗加导管消融未显著降低主要复合终点的风险。观察到的事件发生率低于预期，提示研究可能不足以检测到有临床意义的差异。
试验注册： ClinicalTrials.gov识别号：NCT03777631
引言
房颤是最常见且具有临床意义的心律失常，全球约5900万人患病。它增加卒中和心衰风险，导致显著发病率和死亡率，并对医疗系统造成沉重负担。抗凝治疗可有效降低房颤患者的血栓栓塞事件（包括卒中）。尽管如此，房颤患者的年卒中率仍约为1%～4%。尤其是有卒中史的患者复发风险显著高于无卒中史者。当前临床指南推荐导管消融用于药物难治性、症状性阵发性或持续性房颤患者。近期提出的早期节律控制策略（包括消融）可能降低卒中、心衰和死亡风险。然而，卒中后近期患者通常老年、虚弱且多合并症，增加导管消融的操作风险。本研究旨在评估在近期（1～6个月内）发生过卒中的房颤患者中，导管消融联合标准抗凝（艾多沙班）的疗效和安全性。
方法
试验设计与监督： STABLED研究是一项多中心、开放标签、平行组、随机临床试验，在日本45个中心进行。完整方案和统计分析计划见补充材料1。研究方案经日本医科大学认证审查委员会批准，遵守临床试验法，并在ClinicalTrials.gov和日本临床试验注册中心注册。研究遵从赫尔辛基宣言、ICH GCP指南及日本临床试验法。遵循CONSORT报告指南。
患者选择： 纳入标准：年龄20～85岁；心电图上确诊非瓣膜性房颤；入组前≤6个月有缺血性卒中史；正在或计划接受艾多沙班治疗；mRS评分≤3。所有患者签署知情同意书。未收集种族和民族数据。
试验干预： 符合条件的患者按1:1比例随机分配至标准治疗组（艾多沙班）或标准治疗加导管消融组（消融组）。随机化由EPS公司通过计算机生成列表进行，并根据CHADS2评分（<4或≥4）和房颤类型（阵发性或其他）分层。标准治疗包括每日一次口服选择性Xa因子抑制剂艾多沙班60 mg（符合至少一个剂量调整标准者30 mg）。必要时可在心内科医生指导下使用抗心律失常药物。消融组患者在服用艾多沙班至少4周后、距指数卒中发生1～6个月内接受导管消融。消融基于肺静脉隔离，可酌情附加心房消融。患者随访至少3年（自最后一名患者随机化起），最长约6年。
研究结局： 主要终点为复发性缺血性卒中、全身性栓塞、全因死亡和心衰住院的复合终点。次要终点包括卒中、复发性缺血性卒中、出血性卒中、全身性栓塞、全因死亡、心血管死亡、心衰住院、大出血（ISTH定义）、颅内出血、消化道出血和净临床结局。净临床结局定义为全因死亡、全身性栓塞、卒中发生、心衰住院和导管消融相关严重不良事件的复合终点。安全性通过评估消融相关不良事件进行评价。
统计分析： 假设标准治疗组主要复合终点年发生率为13%[19,21]，并假设导管消融可降低50%的事件发生率[19]，在双侧α=0.05、检验效能0.8、最长随访5年的条件下，计算所需样本量为每组106例（共212例）。考虑10%脱落率，最终目标样本量为250例（每组125例）。ITT分析集包括所有入组并随机化的患者，排除严重违反ICH/GCP指南或没有任何随机化后数据的患者。PP集包括ITT人群中除接受与分配组不一致的治疗或不符合预先方案入排标准的患者。主要复合终点及其组分的分析采用log-rank检验计算P值，并基于首次事件时间绘制Kaplan-Meier曲线。主要终点和次要终点的HR通过多变量Cox比例风险模型（以CHADS2评分和房颤类型为协变量）估计。缺失数据不进行插补。P<0.05视为有统计学意义。探索性分析中，以导管消融状态作为时变协变量计算HR及其95%CI。所有统计分析使用SAS 9.4软件（2024年9月至2025年7月）。
结果
患者： 2018年1月至2024年3月，共251例患者在日本45个中心入组（eFigure 1和eTable 1）。主要ITT人群包括249例患者（平均[SD]年龄71.7[7.5]岁；女性62例[24.9%]；男性187例[75.1%]）；2例患者在入组后撤回同意。其中124例和125例分别随机分配至标准治疗组和消融组。无患者失访。基线人口学和临床特征见表1。
干预措施： 标准治疗组中位随访3.7年（IQR 3.2-4.7），消融组为3.5年（IQR 2.9-4.4）。消融组中，从随机化到导管消融的中位间隔为65天（范围10-442天）（表1）。消融组18例患者（17.0%）接受了重复消融，其中1例接受了3次操作（补充材料2的eTable 2）。基线时，标准治疗组8.1%的患者和消融组4.8%的患者接受了抗心律失常药物；β-受体阻滞剂使用率分别为37.1%和39.2%（表1）。
主要终点： ITT人群中，主要复合终点共发生44例：标准治疗组22例（4.9/100人年），消融组22例（5.6/100人年）（HR 1.11；95%CI 0.62-2.01；P=0.70）（表2，图1A）。消融组中，22例事件患者中有3例未接受消融；2例患者事件发生在消融前；17例发生在消融后（补充材料2的eTable 3）。主要终点的各组分见表2和图1B-D。PP分析结果（补充材料2的eFigure 2）与ITT分析一致。
次要终点： 复发性缺血性卒中在标准治疗组发生14例（3.1/100人年），消融组发生10例（2.5/100人年）（ITT人群）（表3）。标准治疗组无出血性卒中，消融组有3例（0.7/100人年）。心衰住院在标准治疗组7例（1.5/100人年），消融组4例（1.0/100人年）（表3）。全因死亡在标准治疗组5例（1.0/100人年），消融组12例（2.8/100人年）。导管消融与死亡之间的中位间隔为631天（33-1871天）（补充材料2的eTable 4）。最常见的死因为未知，其次为感染（表3和eTable 4）。其他死因包括脓毒症休克、卒中、自杀、恶性胶质瘤和心脏骤停。心血管死亡在标准治疗组2例（0.4/100人年），消融组6例（1.4/100人年）（表3）。两组均无全身性栓塞报告。大出血在标准治疗组3例（0.6/100人年），消融组8例（1.9/100人年）（表3和图2）。颅内出血在标准治疗组2例（0.4/100人年），消融组4例（0.9/100人年）（表3）。消化道出血在标准治疗组13例（2.9/100人年），消融组10例（2.4/100人年）（表3）。净临床结局在标准治疗组22例（4.9/100人年），消融组23例（5.9/100人年）（表3）。主要次要终点的PP分析结果（包括复发性缺血性卒中，eFigure 3）与ITT一致。
安全性终点： 消融组中，2例不良事件（1.6% [2/123]）与导管消融操作相关：心脏压塞和卒中各1例（各0.8%）（补充材料2的eTable 5）。
交叉： 消融组125例患者中有19例（15.2%）交叉至仅标准治疗，而标准治疗组124例中有16例（12.9%）交叉至导管消融。总体交叉率14.0%。标准治疗组中交叉至消融的患者中位年龄65.0岁（IQR 59.0-69.0，未交叉者73.0岁），中位CHADS2评分3.0，中位肌酐清除率73.0 mL/min（未交叉者60.3 mL/min）（eTable 6）。
探索性分析：#### 探索性分析
一项探索性分析旨在消除交叉病例以及消融前发生事件患者的影响。结果显示，导管消融的时机与事件发生时间之间无关联。然而，消融组主要终点的发生率在数值上低于标准治疗组（HR，0.84；95% CI，0.46-1.56）（补充材料1中的 eTable 7）。
讨论
本随机临床试验发现，标准治疗组与消融组在主要复合终点（包括复发性缺血性卒中、全身性栓塞、全因死亡和心衰住院）方面无显著差异。
标准治疗组复发性缺血性卒中的发生率为3.1/100人年，低于既往报告值。相反，消融组的复发率为2.5/100人年，与近期报告一致。尽管两组间复发率差异未达统计学意义，但导管消融可能对减少复发性缺血性卒中具有有益作用。标准治疗组复发率低于预期，可能反映了所有患者均适当持续使用直接口服抗凝药、排除了严重卒中患者、房颤治疗的近期进展以及神经科与心内科医生的协同管理。
全因死亡在标准治疗组为5例（1.0/100人年），消融组为12例（2.8/100人年）。两组的死亡率均低于预期，这可能是因为排除了严重卒中、活动性癌症或心功能显著受损的患者。大多数死亡患者的导管消融与死亡间隔超过1.5年，表明大多数死亡与消融操作本身无直接关系。本研究中，消融组患者心脏病史更常见，大出血和心血管死亡的发生率也高于标准治疗组，这可能与该组死亡率升高有关。然而，此现象的潜在原因尚不清楚。
心衰住院的发生率在消融组较低，但差异无统计学意义。尽管如此，这一发现提示导管消融可能对减少心衰住院有益。两组的心衰住院率均低于既往研究，这可能与研究人群的差异有关。本研究中超过80%的患者为NYHA I级心衰，且排除了左室射血分数≤35%的患者，而既往研究仅纳入了NYHA II-IV级且LVEF<35%的患者。此外，包括心脏康复在内的治疗进步改善了心衰的管理和预防。
出血性卒中在消融组发生3例（0.7/100人年），标准治疗组无病例。Nakamura等报告，在1201例房颤患者中，导管消融后3个月内症状性脑出血发生率为0.3%。他们指出，既往缺血性卒中/TIA和较高的CHA₂DS₂-VASc评分是消融后脑出血的危险因素。本研究中，消融组在基线时的CHA₂DS₂-VASc评分和抗血小板药物使用率均高于标准治疗组。因此，消融组在研究期间可能更频繁地同时使用直接口服抗凝药和抗血小板药物，这可能增加了大出血的发生率。然而，导管消融后脑出血的潜在机制仍不清楚。
既往大型、匹配良好的队列研究报告，与未消融相比，导管消融与卒中/TIA、心衰住院和死亡率的显著降低相关。相反，CABANA随机临床试验未能证明导管消融可显著降低卒中风险。可能的解释包括前瞻性试验中观察到的低于预期的事件率以及治疗组间的交叉引入的偏倚。这些发现给ITT分析中主要结局的解释带来了矛盾。
近期，ALONE-AF试验表明，在导管消融后无房性心律失常复发的患者中，停用口服抗凝药与继续用药相比，卒中、全身性栓塞和大出血的复合终点风险更低。未来的研究可能阐明技术进步和消融后管理策略的改进如何帮助降低房颤患者（无论有无卒中史）的死亡、卒中复发和心衰住院风险。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，导管消融安排在卒中后1-6个月进行。因此，在实际操作前发生的事件可能影响了ITT分析的结果。确实，消融组有2例患者在消融前即发生了主要终点。探索性分析未发现消融时机与事件时间之间的关联，结果一致。其次，尽管努力减少交叉，交叉率仍超过10%。虽然低于CABANA和CASTLE-AF等试验，但交叉很可能影响了ITT分析中治疗效果估计的准确性。第三，COVID-19大流行期间对探视和操作的限制影响了确定具体死因的能力，可能损害了结局判定的完整性。第四，本研究仅在日本进行，由于种族或民族差异，结果向其他人群的推广性可能受限。
结论
本随机临床试验的结果表明，在近期有卒中史的房颤患者中，标准治疗加导管消融并未显著降低主要复合终点的风险。因此，我们的发现并未证明导管消融在这一患者群体中的明确临床获益。然而，观察到的事件发生率低于预期，研究可能不足以检测到有临床意义的差异。需要进一步研究来确认这些发现。
文章信息
接收日期： 2025年12月29日。
在线发表： 2026年3月2日。doi:10.1001/jamaneurol.2026.0155
开放获取： 这是一篇根据CC-BY-NC-ND许可条款分发的开放获取文章，该许可不允许修改或商业使用，包括用于文本和数据挖掘、AI训练和类似技术。© 2026 Kimura K等。JAMA Neurology。
更正： 本文于2026年4月13日修正，为表3添加了一个脚注，澄清颅内出血病例包括无症状事件。
通讯作者： Kazumi Kimura（木村和美），医学博士、哲学博士，日本熊本大学医院卒中治疗研究部神经内科（地址：1-1-1 Honjo Chuo-ku, Kumamoto 860-8556, Japan；电子邮件：kkimura@kuh.kumamoto-u.ac.jp）。
作者贡献： Kimura博士完全访问了研究中的所有数据，并对数据完整性和数据分析的准确性负责。Kimura博士和Nishiyama博士对本文贡献相同。
利益冲突披露： 所有作者的利益冲突已在原文中完整披露。
资金/支持： 本研究由第一三共株式会社支持。
资助方/赞助方角色： 资助方参与了研究设计、数据分析规划、数据解读以及提交手稿出版的决定，但未直接参与数据管理、直接访问或统计分析。
数据共享声明： 见补充材料2。
额外贡献： 我们感谢STABLED研究的医生、护士、机构工作人员和患者，以及Edanz的Sarah Bubeck博士提供医学写作支持（由第一三共株式会社资助）。此外，感谢第一三共株式会社的Daisuke Chiba协助准备文章。除常规薪资外，无人因其贡献获得经济补偿。
参考文献
（此处省略全部参考文献，原文共33条，详见JAMA Neurology原文）
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