在每个人类细胞内部，蛋白质在生成后会不断被小化学修饰标记。这些被称为翻译后修饰（PTMs）的过程可以改变蛋白质的折叠方式、运输路径和行为模式。现在，斯克里普斯研究所的科学家们已经证明，PTMs在决定蛋白质能否与类药物分子结合方面也起着重要作用。
PTMs重塑药物对蛋白质的识别方式
这项发表在2026年5月5日《自然·化学生物学》期刊上的研究识别出400多种蛋白质，其与类药物分子的结合能力受其修饰状态的支配。研究结果表明，同一种蛋白质根据其所携带的PTMs类型，可能具有更高或更低的药物可靶向性——这一洞见可能会重塑新疗法的开发方式。
"我们已经知道PTMs会影响蛋白质的结构和功能，"斯克里普斯研究所化学与化学生物学系Abide-Vividion讲席教授、资深作者Christopher Parker表示，"我们提出的问题是：如果我们扰动某一类PTMs，会对全蛋白质组的药物可靶向性产生怎样的广泛影响？"
在活细胞中探测蛋白质可及性
研究团队使用了特别设计的化学探针：可以锁定到它们所结合的蛋白质上的小分子类药物。通过在活细胞中应用这些探针，并在改变两种最常见的PTMs——磷酸化和N-连接糖基化的条件下，研究人员能够绘制出哪些蛋白质在特定修饰状态下更容易或更难被小分子接近。
在筛选的5000多种蛋白质中，受影响的目标涵盖了酶、离子通道、转录因子和表观遗传调节因子，包括许多历史上难以靶向的蛋白质。在许多情况下，PTMs在物理位置上靠近它们影响的结合位点，直接重塑了类药物分子可以占据的口袋。在其他情况下，PTMs改变了蛋白质之间的相互作用方式，从而揭示了新的结合位点。
KRAS发现可能指导癌症治疗
最重要的发现之一涉及KRAS，这是人类癌症中最常发生突变的蛋白质之一，也是几种最近获批药物（包括用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌的sotorasib和adagrasib）的靶点。研究人员发现，KRAS上特定位置的磷酸化显著影响了临床抑制剂与蛋白质的结合和抑制效果。这有助于解释为什么KRAS抑制剂在不同患者中的效果不一致，并表明肿瘤的PTM状态可能影响这些疗法的选择或组合。
"即使只用一个小探照灯，我们发现一个位点上的一个小PTM会极大地影响已知抑制剂对癌症中最受关注的药物靶点之一的活性，"Parker说，"这些抑制剂在患者中效果良好，但也许它们可以变得更好。"
超越癌症药物发现的意义
这些发现的影响还延伸到癌症之外。在已识别的靶点中，包括了NPC2蛋白，其功能障碍会导致尼曼-匹克病（一种罕见且致命的疾病）。在这种情况下，单个基于糖的PTM决定了类药物分子能否结合。
"PTMs是我们应在药物发现中更多考虑的另一层变量，"Parker说。
展望疾病定制疗法
通过确定蛋白质的哪些PTM状态最具药物可靶向性，研究人员可能能够设计出更具选择性的治疗方法，减少脱靶效应。研究中识别出的许多蛋白质缺乏已知的候选药物，这可能指向未被开发的机会。
研究人员计划将他们的方法扩展到其他类型的PTMs和更与疾病相关的系统中，使用更大、化学多样性更丰富的探针库来提高对蛋白质组的覆盖范围。
"我们的愿景是广泛实现疾病状态特异性药理学，"Parker说，"PTM状态可能是一种选择性靶向疾病细胞中蛋白质的方法，找到像疾病盔甲上独特裂缝一样的脆弱点。"
本研究由工作人员科学家Weichao Li和研究生Qijia Wei共同领导。除Parker、Li和Wei外，"翻译后修饰重塑全蛋白质组配体可及性"的作者还包括斯克里普斯研究所的Manuel Llanos、Clara Gathmann、Paolo Governa、Tzu-Yuan Chiu、Jacob M. Wozniak、Appaso M. Jadhav、Matthew Holcomb、Jacob Cravatt、Mia L. Huang和Stefano Forli，以及百时美施贵宝公司的Ashok Dongre。
出版详情
Weichao Li等人，《翻译后修饰重塑全蛋白质组配体可及性》，《自然·化学生物学》(2026)。DOI: 10.1038/s41589-026-02216-y
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