D-丝氨酸通过与线粒体L-丝氨酸转运竞争抑制一碳代谢
L-丝氨酸作为中心代谢节点，整合了糖酵解通量、脂质代谢和一碳代谢。在成熟的中枢神经系统中，L-丝氨酸被积极地立体转化为D-丝氨酸，后者作为神经递质发挥作用。然而，D-丝氨酸在细胞代谢中的作用此前一直不清楚。最新研究表明，D-丝氨酸通过与线粒体L-丝氨酸转运竞争，从而抑制一碳代谢。
研究团队通过代谢组学分析发现，D-丝氨酸处理导致细胞内甘氨酸和甲酸盐水平显著降低，这表明一碳代谢途径的初始步骤被抑制。分子动力学模拟和酶学分析显示，D-丝氨酸对丝氨酸羟甲基转移酶2（Shmt2）的亲和力较低，Shmt2是催化线粒体一碳代谢第一步的关键酶，但D-丝氨酸并不直接抑制其活性。相反，膜转运实验表明，D-丝氨酸与线粒体L-丝氨酸转运竞争，耗尽了Shmt2的底物。
在功能层面，研究发现在体外和离体L-丝氨酸缺乏条件下，D-丝氨酸有效抑制了未成熟和未分化的神经细胞（包括胶质母细胞瘤干细胞）的增殖，这些细胞高度依赖一碳代谢。值得注意的是，内源性D-丝氨酸水平在早期神经发育期间较低，但随着神经成熟而逐渐增加，与细胞水平上丝氨酸代谢酶的转录谱变化相吻合。
研究进一步揭示，D-丝氨酸对神经发育具有双重作用。在神经发育早期，L-丝氨酸水平较高，支持神经祖细胞的增殖和分化；而在神经成熟阶段，D-丝氨酸水平上升，主要参与神经递质功能。研究发现，在L-丝氨酸缺乏条件下，D-丝氨酸可诱导神经祖细胞凋亡，但对成熟神经元无此影响，表明D-丝氨酸对未成熟神经细胞具有选择性毒性。
研究团队还发现D-丝氨酸对多种脑肿瘤细胞系具有抑制作用，包括神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞。特别引人注目的是，D-丝氨酸显著抑制了胶质瘤干细胞的增殖和侵袭能力，而这些细胞通常导致癌症复发。补充甘氨酸和一碳代谢下游产物可逆转D-丝氨酸的抑制作用，证实其作用机制是通过干扰一碳代谢实现的。
这项研究首次揭示了丝氨酸手性如何影响线粒体底物可用性和一碳代谢通量，为细胞代谢的立体选择性调控提供了新见解。研究结果表明，D-丝氨酸并非仅作为神经递质发挥作用，而是通过调控一碳代谢参与神经发育和脑肿瘤形成过程。
研究团队分析了小鼠脑发育过程中丝氨酸对映体的动态变化，发现L-丝氨酸水平在胚胎期逐渐增加，出生后略有下降；而D-丝氨酸在胚胎期几乎检测不到，出生后逐渐上升，在成熟大脑中达到L-丝氨酸水平的40%。单细胞转录组分析显示，神经祖细胞表达L-丝氨酸合成酶和一碳代谢相关酶，而成熟神经元则表达D-丝氨酸合成酶Srr。
这一发现解释了为什么D-丝氨酸不会干扰早期神经发育：因为神经干细胞中D-丝氨酸合成酶表达极低，而随着神经元成熟，D-丝氨酸合成增加，此时细胞已不再需要高度活跃的增殖代谢。
该研究对脑肿瘤治疗具有潜在应用价值。由于胶质母细胞瘤等脑肿瘤细胞高度依赖一碳代谢，D-丝氨酸或其衍生物可能成为靶向肿瘤代谢的新策略。研究显示，在L-丝氨酸缺乏条件下，D-丝氨酸能有效抑制胶质瘤干细胞的球体形成和体内生长，为开发针对难治性脑肿瘤的新型治疗方法提供了理论基础。
研究团队表示，这一发现不仅增进了对神经发育和代谢调控的理解，也为开发针对神经发育障碍和脑肿瘤的精准治疗策略提供了新思路。未来研究将探索如何利用这一机制开发更安全有效的神经保护或抗肿瘤药物。
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