背景/目的：本研究旨在探讨醋酸格拉替雷（GA）这一传统用于治疗多发性硬化症的药物在心脏缺血治疗中的再利用潜力。研究表明，在心肌梗死（MI）后的小鼠和大鼠模型中，GA通过减少炎症和促进心肌组织修复表现出免疫调节作用。GA还通过促进血管生成、减少瘢痕组织和保护心肌细胞免受缺血损伤来增强心脏功能。
材料与方法：使用Risteys/FinnGen和MedWatch/OpenVigil数据评估GA对心脏的影响。
结果：在Risteys/FinnGen数据库中，457名使用GA的多发性硬化症患者缺血性心脏病（p<0.001，Fisher精确检验）和心血管疾病（p<0.001）的发生率显著降低。MedWatch/OpenVigil数据分析显示，使用GA的人群急性心肌梗死风险显著降低，比例报告比（PRR）为0.101，在95%置信水平上具有统计学意义。此外，MedWatch/OpenVigil数据分析表明，GA使用者的心血管疾病风险也有所下降，PRR为0.345，在95%置信水平上达到统计学显著性。
结论：尽管存在罕见的心血管副作用，鉴于其已确立的安全性，GA作为心脏病的新治疗选择展现出潜力。进一步研究可能揭示GA在未接受组织型纤溶酶原激活剂治疗的心肌梗死患者中的新用途。
引言：包括急性心肌梗死（MI）和缺血性心力衰竭（HF）在内的心肌损伤仍是全球发病率和死亡率的主要原因，治疗选择有限。由于开发新疗法速度缓慢且成本高昂，药物再利用成为扩展治疗方法的有吸引力的选择。GA是一种批准用于治疗多发性硬化症（MS）的免疫调节药物，在多种器官损伤模型中展示了广泛的抗炎和修复作用。近期研究表明，短期GA治疗可改善急性MI和缺血性HF啮齿动物模型的心脏功能，减少瘢痕大小并促进组织修复。从机制上看，GA通过增加调节性T细胞（Tregs）和辅助性T细胞2型（Th2），同时抑制中性粒细胞活化和炎症，将免疫反应转向促修复表型。GA治疗还通过携带促修复物质的胞外囊泡（EVs）部分介导，发挥多重效应，如增强心肌细胞存活、抑制细胞凋亡和促进血管生成。此外，针对急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者的2a期临床试验表明，GA可以减少细胞因子激增和NT-proBNP水平，提示临床结果改善。这些发现突显了GA通过减轻炎症、增强心肌保护和促进组织修复，作为多种心脏病再利用治疗药物的潜力。
材料与方法：Risteys是FinnGen项目的一部分，该项目是芬兰大学、医院和国际制药公司之间的大规模研究合作。FinnGen的主要目标是从50万名芬兰参与者中收集和分析遗传和健康数据，以更好地了解疾病的遗传基础并改善医疗保健。Risteys允许用户在表型层面探索FinnGen数据。
统计分析：为了评估GA使用与心血管不良事件之间的关联，使用标准药物警戒指标进行了不成比例性分析。计算相对报告比（RRR）、比例报告比（PRR）和报告比值比（ROR），比较GA使用者中心血管事件的观察频率与参考人群中得出的预期频率。每个指标均附有95%置信区间（CI），以评估统计显著性。PRR值大于2且下限CI高于1被认为指示信号；相反，PRR值显著低于1且上限CI也低于1则被解释为保护性关联。统计显著性定义为p<0.05。所有计算均使用R（R Foundation，维也纳，奥地利）中实现的标准不成比例性算法进行，并根据既定的药物警戒信号检测阈值进行验证。
结果：图2显示了Risteys/Finngen中GA使用的缺血性心脏病、心血管疾病情况（n=392,423名受试者）。在457名使用GA的多发性硬化症患者中，缺血性心脏病（p<0.001，Fisher精确检验）和心血管疾病（p<0.001）的发生率显著降低。
讨论：我们发现GA降低心血管疾病和心肌梗死风险的结果证实了之前的研究（1,2）。GA主要通过诱导从促炎性Th1细胞向抗炎性Th2细胞的转变来减少中枢神经系统的炎症。此外，GA增加脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，促进神经元存活和修复。虽然该药的主要作用是中枢神经系统特异性的，但它可能与全身免疫通路相互作用，潜在影响心血管功能。
结论：尽管存在罕见的心血管副作用，鉴于其已确立的安全性，GA作为心脏病的新治疗选择展现出潜力。进一步研究可能揭示GA在未接受组织型纤溶酶原激活剂治疗的心肌梗死患者中的新用途。
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