CRISPR技术在神经退行性疾病治疗中的应用

A CRISPR approach to neurodegenerative diseases

当Martin Kampmann博士开始探索人类大脑运作机制时，他被其最大的谜团所吸引：一个细胞网络如何产生如思想、情感、记忆甚至意识这样无形的东西。

Kampmann博士对神经退行性疾病的个人研究动机源于他祖母的经历。他的祖母曾饱受痴呆症的折磨。这种亲身经历与他对科学的终生好奇心相结合，塑造了他在神经退行性疾病研究领域的前沿职业生涯。Kampmann在今年五月的年度Byers奖讲座上分享了他令人信服的研究历程，并表达了致力于在疾病最早阶段发现新疗法的决心。

“我之所以研究神经退行性疾病，是因为我亲眼见证了这些疾病有多么具有毁灭性，”Kampmann说道。他是生物化学与生物物理学系的Dorothy Bronson教授，也是神经退行性疾病研究所的成员。“通过在分子层面对神经退行性疾病进行深入了解，我的目标是找到能够及时干预并阻止这些疾病发展的新疗法。”

在讲座上，加州大学旧金山分校校长Sam Hawgood称赞了Kampmann的工作，称其为一项大胆的努力，旨在揭示大脑健康的细胞奥秘，理解疾病中出现的生物学机制，并最终开发出安全有效的疗法，从而改变患者的生活。

Hawgood校长还特别感谢了Brook Byers及其家人对基础科学的30年支持。Byers家族是加州大学旧金山分校基金会董事会的终身成员，他们创立了Byers奖，以表彰科学在推动知识、驱动创新和应对全球挑战方面的作用。

“Byers家族对基础科学坚定不移的支持对加州大学旧金山分校产生了深远而持久的影响，”Hawgood校长表示。“正是他们对我们的信任，使得Byers奖成为了我们科学社区的基石。它激励着我们的研究人员，推动着大胆、改变世界的重要发现。在过去30年中，这一奖项庆祝了定义加州大学旧金山分校最佳精神的创新与卓越。”

由Sandler突破性生物医学研究计划（PBBR）主办的Byers奖，旨在支持那些处于职业生涯中期的杰出研究人员，他们的创新想法常常被认为风险过高，而难以获得美国国立卫生研究院和其他大型资助机构的经费。

Kampmann的研究精神正是Byers奖所要支持的无畏探索。他的科研之路始于德国和英国剑桥，他在那里学习人类生物学和生物化学，随后在洛克菲勒大学攻读博士学位，研究分子在细胞核与细胞周围空间之间的移动，为理解细胞功能奠定了基础。

他渴望超越分子视角去理解生物学，最终促使他来到加州大学旧金山分校，在Jonathan Weissman博士的实验室从事博士后研究。在那里，他领导开发了一种帮助科学家识别特定细胞过程中重要人类基因并理解这些基因如何在复杂网络中协同工作的工具。

“当时机缘巧合，CRISPR技术正由加州大学伯克利分校的生物化学家、诺贝尔奖得主Jennifer Doudna开发，”Kampmann说。“我们能够利用这些令人兴奋的新技术，构建一个基于CRISPR的基因筛选平台，使我们能够系统地研究整个人类基因组中的基因。我们的目的是识别在特定细胞过程中起重要作用的基因，并更好地理解它们的功能。”

Kampmann将自己从生物化学向神经科学的跨越归功于加州大学旧金山分校的合作环境和大胆的研究文化。他与记忆与衰老中心神经退行性疾病脑库的合作尤为富有成果，该脑库由John Douglas French阿尔茨海默症基金会教授Lea Grinberg博士和神经病学Zander家族杰出教授William Seeley博士领导。

他们利用先进的遗传研究方法，首次识别出在阿尔茨海默病早期受影响最严重的脑区中特定神经元中的分子。

“加州大学旧金山分校是世界上少数几个能够成功实施创新策略的地方之一，这得益于强大的神经科学社区支持，”Kampmann说。“这些合作为我们发现奠定了基础，使我们的模型更加稳固。”

Kampmann目前的研究重点是人类细胞如何维持健康和平衡的蛋白质，这一过程被称为“蛋白质稳态”。通过研究细胞内保护和管理蛋白质的系统网络，他旨在理解该网络在癌症和阿尔茨海默病等疾病中是如何崩溃或改变的。

他发现了一个令人惊讶的结果：一种此前未知的蛋白质在细胞线粒体（细胞的能量生产部分）处于压力状态时发出信号。这一发现影响了他对细胞如何应对损伤以及在阿尔茨海默病等疾病中出错的理解。此外，Kampmann还在利用人工智能（AI）来揭示神经退行性疾病早期阶段神经活动变化的驱动因素。

“在计算整合人类遗传学生成的数据方面，我们还有巨大的潜力，可以发现我们可以在实验室中测试的模式，”Kampmann说。“我们已经在使用人工智能来理解是什么控制了神经退行性疾病早期阶段观察到的神经活动变化。”

展望未来，Kampmann对于实现他的宏伟目标——揭示神经退行性疾病的机制并开发新疗法——持乐观但现实的态度。

“我非常感谢Byers奖，因为它提供了无限制的资金，使我们能够开展高风险、高回报的研究，”Kampmann说。“我们可以尝试我们相信可能带来重大突破的大胆新想法。”

对于Brook Byers而言，他在加州大学旧金山分校的投资远不止于推动科学进步。它创造了持久的个人联系和共同的目标感，正如讲座期间播放的周年纪念视频所展示的那样。

“多年来，我们的家族一直享受着与加州大学旧金山分校的慈善合作关系。这让我们有机会与科学家和临床医生建立个人层面的了解，”Byers说。“现在比以往任何时候都更需要我们对基础科学的支持，以推动能够改善人们生活的发现。”

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