摘要
与同侧重度颅外颈内动脉狭窄相关的大血管闭塞，也称为串联闭塞，其最佳治疗方案仍在研究中。接受颈动脉支架植入联合机械取栓的患者，支架内血栓形成风险增高。替罗非班是一种静脉用抗血小板药物，通过结合GIIb/IIIa受体抑制血小板聚集，已用于串联闭塞病例以降低支架内血栓形成风险。然而，在支架植入术中使用术中抗栓药物会增加出血风险，尤其是那些曾接受过纤溶治疗再灌注疗法的患者。我们报告一例在机械取栓及颈动脉终点串联闭塞支架植入术中使用替罗非班降低支架内血栓形成风险的64岁男性病例。我们旨在将本例与目前发表的关于类似手术中使用替罗非班的数据进行比较，涉及治疗指征、出血事件和功能结局。
引言
与同侧重度颅外颈内动脉狭窄相关的大血管闭塞，也称为串联闭塞，可因血栓负荷导致灾难性卒中。治疗串联闭塞的挑战源于开放近端狭窄或闭塞的临床决策和技术水平。紧急病变支架植入仍是一种选择，且与改善功能结局相关[1]；然而，支架内血栓形成风险很高。在超急性期通过静脉途径给予术中抗血小板药物已被研究作为降低这种风险以及栓塞迁移和再闭塞风险的方法[2,3]。然而，静脉抗血小板药物的使用必须权衡其出血风险，因为一些试验显示在这些情况下给药会增加致命性脑出血的发生率[4]。
替罗非班是一种静脉用抗血小板药物，通过与血小板上的GIIb/IIIa受体结合抑制聚集级联反应。此前在经皮冠状动脉介入治疗中有所研究，替罗非班在神经缺血病例中的应用始于2010年代初。最早评估静脉替罗非班安全性的随机对照试验之一是急性缺血性卒中替罗非班安全性试验，该试验中，发病后3至22小时就诊、NIHSS评分4-18分（中度卒中）且未接受静脉阿替普酶治疗的患者被随机给予替罗非班或安慰剂。结果显示死亡率有获益，但功能结局无改善。值得注意的是，脑出血风险并未增加[5]。
此后，关于替罗非班在血管内手术中的应用研究不断涌现。大多数研究关注替罗非班在以下情况中的使用结果：内皮功能障碍风险较高的取栓术，如不完全血运重建或脑缺血溶栓评分≤2b[6-8]、支架植入或血管成形术[3,4,7-9]以及多次取栓尝试[4]。
本文描述的病例为逐渐增多的文献增添了新的证据，即高危患者人群在接受串联闭塞治疗时也可获得安全结局。我们在讨论部分回顾了既往关于围手术期使用替罗非班的试验及其与本例的关系，并特别将本例与那些包含高卒中严重程度评分、接受术前溶栓和颅外支架植入患者的研究进行比较。我们还比较了替罗非班的剂量和持续时间与既往研究的差异。
病例报告
一名64岁男性于2024年7月因工作中从椅子上摔下后出现急性右侧凝视偏斜和左侧偏瘫，就诊于外院。初始NIHSS评分为8分，症状出现后70分钟在外院接受了静脉替奈普了替奈普酶。一小时内被转至我院，到达时NIHSS评分恶化至20分。复查头颅CT显示Alberta卒中项目早期CT评分为6分[10]。CT血管造影发现右侧大脑中动脉M1段闭塞，后经数字减影血管造影确认（图1a）。随后患者在全身麻醉下接受机械取栓。
入院至穿刺时间36分钟。术中发现右侧颈内动脉颈段重度狭窄（图2a），遂行球囊血管成形术。系统推进后，通过直接接触抽吸，首次通过即用抽吸导管取出闭塞右侧MCA M1段的血栓，达到脑梗死溶栓（TICI）3级血流（图1b）。入院至再灌注时间61分钟（症状出现至血管再通总时间为199分钟）。患者接受12 mcg/kg静脉替罗非班负荷量，随后以0.1 mcg/kg/分钟持续输注（总体重100 kg），之后行右侧颈内动脉颈段支架植入术（图2b）。替罗非班输注在手术期间及术后24小时持续进行。
患者次日成功拔管，NIHSS评分改善至8分。术后24小时复查CT显示根据海德堡分类系统为1型出血性梗死（图3）[11]，MRI显示右侧MCA区域中等大小梗死灶（图4）。患者从替罗非班输注转为口服阿司匹林81 mg和氯吡格雷75 mg每日一次，并在负荷600 mg氯吡格雷后开始高强度阿托伐他汀作为二级卒中预防。术后患者出现单侧头痛，与既往慢性头痛相似，经对症治疗后缓解，并于住院第2天从重症监护室转至普通病房。他于住院第5天出院至急性康复机构。出院时NIHSS评分为0分，改良Rankin量表评分为4分，在监护下可少量辅助行走。在卒中诊所的两个月随访中，患者已恢复至基线功能水平，mRS评分为2分。
讨论
本例展示了一名患者接受了机械取栓及串联闭塞的紧急支架植入术，术中使用了静脉替罗非班，未出现症状性出血，出院时NIHSS评分低，且90天时功能恢复良好。本例中的几个关键因素需要与已发表数据进行比较，特别是术前使用溶栓药物、入院时卒中严重程度评分高，以及替罗非班输注的剂量和持续时间。本患者卒中病因学为大动脉粥样硬化，且接受了手术支架植入，这与已发表的关于在紧急治疗中接受替罗非班患者的人口统计学数据具有可比性[3,4,6-9,12-14]，将在下文进一步讨论。
本例患者在转至血管内治疗前接受了溶栓治疗。支持这一点的最显著数据来自DIRECT-MT试验的事后分析。DIRECT-MT是一项里程碑式试验，证明了单独取栓不劣于取栓联合静脉阿替普酶桥接治疗[7]。该事后分析观察了在取栓术中接受替罗非班的患者，分析了人口统计学、重组组织纤溶酶原激活剂之间的相互作用以及结局。作者发现，在主要或次要功能结局（包括90天mRS）或安全性结局分析中的脑出血风险方面，无统计学显著差异。其他后续试验，包括那些在替罗非班治疗前接受过溶栓治疗的患者，也显示脑出血发生率无显著增加[8]。
影响本例临床决策的其他因素，也是既往文章分析过的因素，包括就诊和再通时间、入院NIHSS评分以及入院ASPECTS评分。2013年发表的一项著名的阴性试验显示，致命性脑出血发生率增加，其中包括NIHSS评分高达35分（包括后循环卒中）的患者以及再通时间更长的患者[4]。结论明确的试验的人口统计学特征包括与本研究患者基线NIHSS相似但总体ASPECTS评分更高[7,12]以及从最后已知正常到再灌注的时间更长[12]。一项与本研究患者基线人口统计学特征（包括基线NIHSS、再灌注潜伏期，甚至针对串联闭塞患者）最具代表性的试验，其研究对象甚至入院ASPECTS评分更低[8]。该试验结果显示，与安慰剂治疗的患者相比，90天mRS和NIHSS均有显著改善。这些特征表明，入院更早、接受更紧急治疗且入院NIHSS评分较低的患者，无论缺血核心大小，都可能获得更好的功能结局。
本例在超急性期使用的替罗非班剂量为12 mcg/kg静脉负荷量，随后以0.1 mcg/kg/分钟输注24小时。在替罗非班最早的试验之一——SaTIS试验中，静脉替罗非班的剂量和持续时间是0.4 mcg/kg/分钟持续30分钟，随后以0.1 mcg/kg/分钟输注48小时[5]。替罗非班组和安慰剂组之间的脑出血发生率无差异。SaTIS试验未研究接受机械取栓或溶栓治疗的患者；然而，其药理学方法被后续的血管内试验采纳并修改。例如，本例中静脉替罗非班的剂量以及随后桥接双联抗血小板治疗的方案，与DIRECT-MT试验中使用的剂量几乎相同，即0.1-0.4 mcg/kg/分钟持续30分钟或12 mcg/kg静脉负荷量，随后以0.1 mcg/kg/分钟输注24小时，并与DAPT重叠6小时[7]。另一项回顾性病例系列研究，观察了在机械取栓后接受或不接受支架植入的血管成形术患者，发现仅使用12小时0.1 mcg/kg/分钟的静脉输注与DAPT重叠，即可降低早期再闭塞率，且出血风险未增加，这表明即使没有负荷量且治疗时间更短，也可能达到降低再闭塞率（这是术中抗血小板治疗的目标）的效果。其他研究动脉内给药替罗非班的试验显示，死亡风险降低[6]，90天mRS评分更低[8]，且与未治疗者相比，脑出血风险无增加，这提示这可能也是一种安全的替代方案。
最近针对串联闭塞的更具体研究对于与我们的患者病例进行比较非常重要。研究者观察了接受紧急支架植入并使用替罗非班 vs. 替罗非班联合另一种抗栓药物治疗的串联病变患者[12]。使用的静脉替罗非班剂量为25 mcg/kg负荷量，随后以0.15 mcg/kg/分钟输注24小时，这被认为是高剂量，反映了心脏病学在经皮冠状动脉介入治疗中的实践，并与Kellert等人的试验中使用的剂量相似[4]。大多数患者的基线NIHSS评分与我们的患者相似，但入院时ASPECTS评分更优，两组患者如符合条件均接受了溶栓治疗。仅接受替罗非班治疗的患者中，有一半在90天时达到了mRS 0-2分，仅有一名患者出现症状性出血。在整个患者队列中，显著影响症状性出血发生率的因素包括较高的NIHSS评分、串联闭塞和溶栓治疗。由于替罗非班剂量较高，这些数据不能直接推广到我们的患者；然而，在对患者进行干预时，仍应评估影响不良结局的因素。
一项与我们的临床病例高度相关的新研究，是对安达卢西亚卒中治疗取栓术登记处进行的回顾性分析，该研究观察了因动脉粥样硬化性ICA狭窄而接受紧急颈动脉支架植入的患者，其中82%的患者有串联病变，他们接受了阿司匹林或替罗非班（低剂量负荷量并输注，剂量低于前述试验）治疗[13]。主要疗效终点（支架内血栓形成）和主要安全终点（24小时内症状性ICH）在替罗非班组均显著较低，而90天功能结局无差异。同一批研究者目前正在招募一项名为ATILA的随机对照试验患者[14]。该试验将纳入因串联闭塞而接受机械取栓和支架植入的患者，并随机接受静脉阿司匹林或静脉替罗非班治疗，旨在测量支架内血栓形成和脑出血发生率。结果预计将于明年年初公布，这将为指导这组患者的治疗起到关键作用。
结论
本例患者展示了在机械取栓过程中，使用替罗非班作为围手术期抗栓药物，以降低因串联闭塞而进行颈动脉支架植入术后的支架内血栓形成风险。识别与替罗非班给药相关的脑出血风险增加因素，如术前静脉溶栓给药、初始NIHSS和ASPECTS评分、症状出现至再通时间以及替罗非班剂量，是决定对本患者实施此治疗的重要因素，因为许多特征并不需要一刀切的方法。尽管我们的患者确实发生了出血性转化，但本例的结果与其他已发表的研究相似，表明症状性颅内出血风险无增加，且长期功能结局良好。
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