一项最新研究表明，体内保护性糖分子的丧失会导致慢性病毒感染（如HIV）患者常见的认知衰退和过早衰老。该发现证实，常用流感药物或许能被重新利用来保存这些糖分子，从而为保护大脑健康提供一种潜在的新途径。研究发表在《Med》期刊上。
研究团队由西北大学的科学家领导，包括感染性疾病医学系助理教授（玛格丽特·格雷·莫顿医学教授）Mohamed Abdel-Mohsen，他也是人类免疫生物学中心、Potocsnak长寿研究所和第三海岸艾滋病研究中心的成员。
研究人员着手探究为何至少有四分之一的HIV感染者会出现记忆和思维方面的问题。即便现代抗逆转录病毒药物成功地将血液中的病毒控制在低水平，这些认知问题仍可能发生。
“由于有效的抗逆转录病毒疗法，HIV感染者的寿命大大延长，这是重大的成功，”Abdel-Mohsen告诉PsyPost。“然而，许多人仍然经历慢性炎症、加速的衰老相关变化以及记忆或思维问题。” 长期慢性病毒感染会在体内引发持续低水平的免疫反应。这种持续的免疫活动导致一种称为“炎症性衰老”的生物学现象，即慢性炎症与加速的生物衰老的结合。
这种持续的高度警觉状态最终会损害健康组织，包括大脑，从而引发认知问题。科学家们将注意力集中在聚糖上，这是血液中和细胞表面附着在蛋白质上的复杂糖分子。这些糖分子通常充当免疫系统的安抚信号，有助于防止过度炎症。
“我们实验室研究聚糖（装饰细胞和蛋白质的糖分子），因为它们是免疫和炎症的强大调节剂，但常常被忽视，”Abdel-Mohsen说。“我们想了解这些保护性聚糖的变化是否有助于解释为什么即使HIV被良好控制，慢性病毒感染仍会影响免疫系统和大脑。”
研究团队想探究这些特定糖分子的丧失是否与HIV感染者的认知衰退有关。他们还希望测试阻断降解这些糖分子的酶能否防止炎症并保护记忆。这些去除糖分的酶称为唾液酸酶。有趣的是，常用流感药物实际上是唾液酸酶抑制剂，其设计初衷正是为了阻断这类酶，从而阻止流感病毒传播。
为了探索这一关联，科学家首先分析了一项长期健康追踪项目中的血液样本。他们检查了一组40名服用有效抗病毒药物的HIV感染者。其中20名男性和20名女性。根据标准临床测试，一半参与者被正式诊断为认知障碍，另一半则认知功能正常。
研究人员对这些个体进行了长达8年的追踪，每人采集了5到9份血液样本。他们使用一种专门的实验室技术来测量血液中免疫蛋白上附着的特定类型糖分子。结果显示，与记忆功能正常者相比，有认知障碍的参与者保护性糖分子的持续丧失程度更大。这种丧失直接与认知测试得分较低相关。
“在我们的研究中，我们发现保护性聚糖（通常保护我们的身体免受过度炎症，但随着年龄增长会流失）在患有HIV和认知障碍的人（尤其是女性）体内以比同龄人更快的速度降解，”Abdel-Mohsen解释。
接下来，科学家在另一个由80名HIV感染者组成的独立横断面组中验证了这些发现。这个验证组也包括40名男性和40名女性，在有认知障碍和无认知障碍者之间均匀分配。研究人员在受损组中观察到了相同的糖分降解模式。
他们还测量了血液中的标准炎症标志物，但发现糖分降解比基本炎症更能准确指示认知问题。有趣的是，保护性糖分的丧失在女性中比男性更显著。有认知障碍的女性体内唾液酸和半乳糖的丧失程度远高于无认知问题的女性。
科学家认为，这种差异可能与人生中的激素变化有关。糖分降解在女性更年期前后会加速，这可能形成大脑更脆弱的时期。“女性中更强的聚糖信号也让我印象深刻，这表明性别、激素生物学和更年期可能是这一通路中的重要因素，”Abdel-Mohsen说。
在人类数据之后，研究团队利用人类免疫细胞进行了实验室实验，看能否阻止损伤。他们将免疫细胞暴露于唾液酸酶（一种天然剥离唾液酸的酶）。正如预期，这种暴露引发了强烈的炎症反应，导致细胞释放有害化学物质。研究人员随后用唾液酸酶抑制剂（包括常用流感药物奥司他韦（商品名达菲））处理细胞。
他们将奥司他韦与一种实验性药物DANA结合使用。这种组合成功阻止了保护性糖分的丧失。结果，细胞停止释放炎症信号，保持平静健康的状态。为了在活体系统中测试这种方法，科学家使用了一种经过生物改造、拥有人类免疫细胞的特异性小鼠模型。
他们给这些人源化小鼠感染HIV，并对一半小鼠每天口服流感药物组合。研究人员追踪了小鼠的免疫健康和病毒水平，持续五周，与未治疗的感染小鼠和健康未感染小鼠进行比较。未治疗的小鼠出现了严重的全身性炎症和加速的表观遗传衰老迹象。表观遗传衰老指的是DNA上的化学修饰改变基因表达方式，相当于身体的生物钟。
接受流感药物治疗的小鼠炎症和免疫系统耗竭程度显著降低。每日治疗还阻止了未治疗动物中观察到的加速表观遗传衰老。由于该特定的人源化小鼠模型无法进行复杂的行为测试，作者使用了第二种动物模型。他们给标准实验室小鼠感染了一种专门设计用于感染小鼠细胞的人免疫缺陷病毒（HIV）改良版本。
在初次感染25天后，研究人员开始对一部分小鼠每天使用流感药物组合的鼻腔喷雾，持续10天。然后，科学家使用径向臂水迷宫测试了动物的空间学习和记忆能力。该测试要求小鼠在几天训练试验中游到一个隐藏平台。未治疗的感染小鼠犯的错误明显更多，难以记住每天平台的位置。
相比之下，接受流感药物治疗的小鼠与健康未感染小鼠表现一样好。这种治疗完全阻止了病毒诱导的记忆缺陷。研究人员还在行为测试完成后检查了这些动物的大脑组织，以了解细胞层面的变化。他们发现，药物治疗直接保护了大脑中的保护性唾液酸糖分。
经治疗的大脑显示神经炎症标志物减少，基因表达正常化。此外，治疗阻止了通常与神经退行性变相关的蛋白质（如淀粉样蛋白和tau蛋白）的积累，这些蛋白常与痴呆有关。
“令人惊讶的一点是，研究的不同部分如何完美地吻合在一起，”Abdel-Mohsen说。“我们从HIV感染者血液样本中的聚糖模式开始，然后在细胞和动物模型中测试机制，发现保护这些聚糖可以减少小鼠的炎症和认知问题。”
“重要的是，我们发现使用通常用于治疗流感的药物在动物模型中保存这些聚糖不被降解，减少了炎症、衰老相关变化和记忆问题，”Abdel-Mohsen补充道。“这指向了一个新的机制和可能的未来治疗方向。”
“主要信息是，体内的糖分子不仅仅是被动的装饰；它们可以主动调节炎症、衰老相关生物学以及可能的脑健康。”
尽管这些发现为新的治疗方法提供了证据，但仍有一些局限性需要考虑。人类观察研究的样本量相对较小。所有HIV感染者都已经服用了有效的抗病毒药物，因此尚不清楚这些糖分变化在未治疗个体中的表现。需要进行更大的观察性研究，在认知问题出现前后追踪个体，以确认这些糖分变化能否可靠地预测未来的记忆衰退。
“研究中的人类部分显示了聚糖降解与认知障碍之间的关联，但其本身并不能证明聚糖降解导致了人类的认知衰退，”Abdel-Mohsen说。“治疗效果是在临床前模型中显示的，而非人类临床试验。”
“此外，尽管一些唾液酸酶抑制剂已用于临床治疗流感，但它们尚未针对这一用途、剂量、持续时间或长期安全性进行测试，”他继续说。“人们不应根据这项研究服用流感药物来治疗记忆问题。”他重申，“但非常重要的是要强调，这并不是建议人们服用流感药物来预防或治疗记忆问题。”未来研究将集中于开发更精准的药物，专门针对人类体内负责糖分降解的酶。
科学家还计划研究性激素（如雌激素）如何影响这些保护性糖分子的产生和丧失。扩展这项研究最终可能带来新的治疗方法，在长期病毒感染和其他衰老相关疾病中保护大脑。
“我们的下一步目标是更好地了解在慢性HIV感染和衰老过程中这些保护性聚糖是如何丧失的，优化保存它们的策略，并确定基于聚糖的血液生物标志物能否预测哪些人未来有认知衰退或其他衰老相关并发症的风险，”Abdel-Mohsen说。“我们还希望开发更安全、更具靶向性的方法，这些方法可能（也可能不）是目前用于流感的药物。”
“最终，目标是从理解这一机制转向设计临床研究，测试安全性、靶点结合，并最终测试这种方法能否改善HIV感染者以及可能更广泛的衰老相关疾病人群的健康寿命，”他指出。“我认为这项研究突出了一个更广泛的点：随着HIV感染者活得更长，下一个主要挑战不仅是延长寿命，还要延长健康寿命。”
“我们需要理解为什么在优秀抗病毒治疗下慢性炎症和衰老相关并发症仍然存在。聚糖可能为我们提供了一个了解该生物学的新窗口，并可能最终帮助我们开发新的诊断和疗法。”
该研究题为“抑制聚糖降解可预防HIV诱导的炎症性衰老和认知障碍”，作者包括Leila B. Giron、Alejandra Borjabad、Eran Hadas、Janeway Granche、Erika G. Marques de Menezes、Thomas A. Premeaux、Hongxia He、Stephen T. Yeung、Shalini Singh、Courtney Friday、Joshua Glover、Eric Balboa、Derrick Dopkin、Michelle Burrows、Anthony Secreto、Nicolas Skuli、Hiroaki Tateno、Paul W. Denton、Frank Palella、Michael J. Corley、Lishomwa C. Ndhlovu、Philip J. Norris、Katherine Tassiopoulos、David J. Volsky和Mohamed Abdel-Mohsen。
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