摘要：衰老是帕金森病（PD）的主要风险因素，而PD相关的认知障碍仍是一个重大的未解决的生物医学挑战。Klotho是一种多效性蛋白，能延长寿命并增强认知功能，但其是否赋予PD认知障碍的抵抗力尚不清楚。在此，我们表明，在人类中，与更高循环klotho水平相关的KLOTHO基因的KL-VS遗传变异，在两个独立队列中均与PD患者更好的执行功能相关。为了验证因果关系并探索机制，我们转向了小鼠模型。在一种小鼠模型中，转基因提升klotho水平延长了寿命，改善了突触和认知功能（而非运动功能），并降低了表达野生型人类α-突触核蛋白的雄性小鼠大脑中稳态α-突触核蛋白（α-syn）的水平。互补的体外研究表明，klotho通过GluN2B挽救了α-突触核蛋白诱导的NMDA受体依赖性信号缺陷，并增强了小胶质细胞对α-突触核蛋白的摄取，这表明了klotho对抗PD相关毒性的潜在机制。总之，这些发现表明klotho可以对抗PD相关的认知缺陷，可能是通过调节α-突触核蛋白水平——这些发现可能与PD的新治疗途径相关。
意义声明：Klotho是一种长寿因子，能改善老年小鼠、阿尔茨海默病模型小鼠和老年非人灵长类动物的认知功能，但其在帕金森病（PD）相关认知障碍中的作用尚不清楚。在此，我们发现KLOTHO基因变异与PD患者的执行功能（该疾病优先影响的认知领域）之间存在关联。为了探究klotho的生物学机制，我们利用α-突触核蛋白PD小鼠模型，发现klotho减轻了认知缺陷，可能通过增加突触可塑性和降低α-突触核蛋白水平来实现。总之，这些发现表明klotho调节PD相关的认知缺陷，并突出了基于klotho的策略作为治疗PD及其他α-突触核蛋白病认知障碍的有前景的治疗途径。
脚注：加利福尼亚大学校董会持有一项关于“改善认知的方法和组合物”（涉及klotho）的已授权专利（US10864256B2）。D.B.D.曾为Unity Biotechnology、SV Health Investors和Jocasta Neurosciences提供咨询，并且是Jocasta Neurosciences的联合创始人。其余作者声明与本文无相关竞争利益。
本项目主要资助来源：K23 NS123506 (N.S.L.)、NIH R01 NS092918 (D.B.D.)、美国衰老研究联合会 (D.B.D, J.L.)、格伦医学研究基金会 (D.B.D) 以及巴克衰老研究所 (D.B.D)。其他支持包括AG034531 (D.B.D.)、RF1AG068325 (D.B.D)。J.S.Y. 受NIH R01AG062588、R01AG057234、R03AG063260和P30AG062422资助；DoD W81XWH-19-1-0709资助；以及Rainwater慈善基金会资助。PPMI是一个公私合作伙伴关系，由迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会和多家资助合作伙伴共同资助，包括4D Pharma、Abbvie、AcureX、Allergan、Amathus Therapeutics、Aligning Science Across Parkinson's、AskBio、Avid Radiopharmaceuticals、BIAL、BioArctic、Biogen、Biohaven、BioLegend、BlueRock Therapeutics、Bristol-Myers Squibb、Calico Labs、Capsida Biotherapeutics、Celgene、Cerevel Therapeutics、Coave Therapeutics、DaCapo Brainscience、Denali、Edmond J. Safra Foundation、Eli Lilly、Gain Therapeutics、GE HealthCare、Genentech、GSK、Golub Capital、Handl Therapeutics、Insitro、Jazz Pharmaceuticals、Johnson & Johnson Innovative Medicine、Lundbeck、Merck、Meso Scale Discovery、Mission Therapeutics、Neurocrine Biosciences、Neuron23、Neuropore、Pfizer、Piramal、Prevail Therapeutics、Roche、Sanofi、Servier、Sun Pharma Advanced Research Company、Takeda、Teva、UCB、Vanqua Bio、Verily、Voyager Therapeutics、Weston Family Foundation和Yumanity Therapeutics。本文准备过程中使用的数据和生物样本也来自帕金森病生物标志物项目（PDBP）联盟，该联盟由美国国立卫生研究院下属的国家神经疾病与卒中研究所资助。研究者包括：Roger Albin、Roy Alcalay、Alberto Ascherio、Thomas Beach、Sarah Berman、Bradley Boeve、F. DuBois Bowman、Shu Chen、Alice Chen-Plotkin、William Dauer、Ted Dawson、Paula Desplats、Richard Dewey、Ray Dorsey、Jori Fleisher、Kirk Frey、Douglas Galasko、James Galvin、Dwight German、Lawrence Honig、Xuemei Huang、David Irwin、Kejal Kantarci、Anumantha Kanthasamy、Daniel Kaufer、James Leverenz、Carol Lippa、Irene Litvan、Oscar Lopez、Jian Ma、Lara Mangravite、Karen Marder、Laurie Orzelius、Vladislav Petyuk、Judith Potashkin、Liana Rosenthal、Rachel Saunders-Pullman、Clemens Scherzer、Michael Schwarzschild、Tanya Simuni、Andrew Singleton、David Standaert、Debby Tsuang、David Vaillancourt、David Walt、Andrew West、Cyrus Zabetian、Jing Zhang和Wenquan Zou。PDBP研究者未参与本手稿的数据分析或内容审阅。
↵* 这些作者对本文贡献相同。
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