摘要
共病理是神经退行性疾病的常见特征，使诊断、治疗和临床管理复杂化。然而，对于大多数神经退行性神经病理，尚缺乏敏感、特异且可扩展的体内病理诊断生物标志物。本文提出基于蛋白质组学的人工智能痴呆诊断模型（ProtAIDe-Dx），这是一个基于17,187名患者和对照（年龄70.3±11.5岁，53.2%女性）的深度联合学习模型，利用血浆蛋白质组学同时提供与衰老相关的六种痴呆相关病症的概率诊断。ProtAIDe-Dx在全部病症中实现了交叉验证的平衡分类准确率70-95%，曲线下面积>78%。模型的诊断概率揭示了共病理患者亚群，并在外部记忆门诊样本中与病理特异性生物标志物相关，即使在无认知障碍个体中也是如此。模型解释揭示了一套蛋白网络，标记了疾病间共享和特异的生物学过程，并鉴定出区分每种诊断的新颖和已知蛋白。ProtAIDe-Dx在记忆门诊样本中显著改善了基于生物标志物的鉴别诊断，并指出在个体层面导致诊断决策的蛋白质。总之，这项工作突显了血浆蛋白质组学通过单次血样改善患者级诊断检查的潜力。
引言
过去五年，神经退行性疾病治疗取得了多项突破。阿尔茨海默病（AD）的早期疾病修饰疗法已经出现，且针对AD、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的极具前景的药物候选物正在临床试验中。然而，鉴别诊断和疾病共病继续对这些治疗工作构成巨大挑战。即使在专业痴呆诊所，误诊率约为25-30%，在初级保健中可超过50%。同时，共病在老龄化中常见，80岁及以上患者中70%同时存在多种神经退行性病理。误诊可能导致难以选择正确的患者进行药物试验，而共病神经病理可能掩盖假定疗法的正面效果。一旦此类疗法可用，误诊和共病都会导致治疗管理不当。随着有前景的新药加速测试，迫切需要强大的工具来诊断和精确识别潜在共病病理。
缓解误诊和共病问题的第一步是开发高特异性识别潜在神经退行性病理的生物标志物。血液生物标志物具有高度可及性、低成本和微创的潜力，AD血液生物标志物的出现可能在不远的将来促进初级保健中的准确AD诊断。尽管AD生物标志物取得成功，但其他神经退行性疾病缺乏可扩展、敏感和特异的生物标志物，诊断只能在尸检时高度确信。血浆蛋白质组学是实现这一目标的有前景工具，通过单次采血即可稳健监测数千种潜在生物标志物和相关功能效应器。然而，尽管前景广阔，血浆蛋白质组学数据并非没有挑战。蛋白质组学数据秩高，带有繁琐的技术伪影，且可能代表复杂的非线性相互作用。此外，血脑屏障限制了血液中可检测到的与神经系统疾病相关脑表达蛋白的数量。
在本研究中，我们尝试通过将人工智能（AI）应用于全球神经退行性蛋白质组学联盟（GNPC）v1.3MS数据集（迄今为止最大的神经退行性疾病血浆蛋白质组学数据集）来克服这些限制。我们提出了一个名为ProtAIDe-Dx的模型，这是一种深度多任务架构，通过单次采血解决鉴别和多重神经退行性诊断（图1a）。我们报告了ProtAIDe-Dx在多诊断预测中的性能，评估了其识别共病理的潜力，测试了其与其他临床标志物相比的鉴别诊断能力，并探索了对其预测有贡献的假定分子网络。最后，我们提出了一个使用ProtAIDe-Dx在临床场景中进行个性化、可解释诊断测试的概念验证。通过这种方法，我们希望为未来基于血浆的多疾病神经退行性诊断工具设定基准。
结果
从GNPC v1.3MS数据集中选择了来自19个贡献站点的17,187名参与者的SomaLogic 7k蛋白质组学子样本进行后续分析。补充表1展示了各站点的样本和人口统计学，补充表2展示了六种病症（AD、PD、额颞叶痴呆（FTD）、ALS、既往卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）和认知正常）在各站点的频率。鉴于血管性痴呆的高患病率（仅次于AD），但GNPC中缺乏血管性痴呆诊断，选择卒中/TIA组作为有记录脑血管疾病患者的代表。
我们将ProtAIDe-Dx模型应用于该样本，该架构能够同时生成几个感兴趣的特征：每种病症的二元诊断、每种诊断的概率，以及代表模型用于诊断的低维非线性蛋白组合的联合嵌入（图1a）。我们特别选择了多任务联合学习方法（而非多类分类任务），以允许模型指示疾病共病理（即多种疾病阳性以及每种疾病的概率）。
联合学习在不平衡样本中改善血液神经退行性诊断的多预测能力
我们将ProtAIDe-Dx应用于GNPC样本，使用针对每个贡献站点分层的十折交叉验证。重要的是，模型中仅使用了蛋白质组学信息——未使用站点、人口统计学、认知或诊断信息。我们将ProtAIDe-Dx的诊断性能与多种机器学习和最先进的深度学习基线进行了比较，包括随机森林、XGBoost和TabPFN。我们还测试了结合XGBoost和ProtAIDe-Dx方面的集成模型。
ProtAIDe-Dx整体上表现最佳，而XGBoost是非深度学习模型中最佳者（图1b）。ProtAIDe-Dx对ALS（95%）和PD（92%）分类实现了中位平衡分类准确率（BCA）高于90%，对对照组为83%，对AD为81%，对FTD为72%，对卒中/TIA为70%（图1b）。ProtAIDe-Dx在所有任务中显著优于随机森林；在AD（错误发现率（FDR）校正P值5×10⁻⁴）、FTD（FDR校正P值3×10⁻⁴）和卒中（FDR校正P值0.004）分类中优于XGBoost；在FTD分类中显著优于TabPFN（FDR校正P值0.047）。除随机森林外，所有模型在除卒中/TIA预测外的所有任务中均实现了曲线下面积（AUC）>0.8，且AUC值相当（图1b、补充表3和补充数据1），尽管AUC本身在某些不平衡分类场景中可能传达过于乐观的含义（补充图1）。我们发现，集成模型在对照组和PD诊断中产生的平衡准确率和AUC显著优于ProtAIDe-Dx。集成模型在除ALS和PD预测外的所有任务中，BCA得分也显著优于XGBoost（图1b、补充表3和补充数据1）。
作为合理性检查，我们提取了所有个体的AD诊断概率，并将其与已知在AD中改变的因素进行比较。在有无AD诊断的患者中，较高的AD概率与更多APOE ε4等位基因拷贝相关，而较低AD概率与更多ε2等位基因拷贝相关（图1c）。此外，AD概率与微型精神状态检查（MMSE）评分呈负相关，表明较高AD概率与较差认知相关（图1d）。这些分析表明，模型衍生的诊断概率可作为与疾病进展指标相关的连续蛋白质组学评分。
诊断预测模型泛化到新的疾病相关任务
从ProtAIDe-Dx模型的最后一层提取低维非线性蛋白质组学嵌入（图1a）。这些嵌入应代表血浆蛋白质组学数据的压缩表示，针对神经疾病相关任务进行了优化。为了验证这一假设，我们使用嵌入将ProtAIDe-Dx模型泛化到其未专门训练的任务，即健康对照中纵向临床进展的预测。模型区分了诊断进展者（即从临床痴呆评定量表（CDR）0进展到CDR 0.5或1；N=218）与非进展者（随时间稳定保持CDR 0；N=1,445），BCA为70%，AUC为74%（图1e）。这些结果支持ProtAIDe-Dx作为神经退行性疾病相关任务的灵活可扩展模型。
诊断概率揭示疾病异质性和共病理
ProtAIDe-Dx为每个个体提供每种病症的概率。我们基于疾病概率将所有个体投影到二维非线性嵌入中（图2a）。正如预期，个体根据其真实临床诊断自然聚类，而非按贡献站点（扩展数据图1）。GNPC中的常见表型数据在嵌入中以预期模式分布，AD区域认知障碍更严重、APOE ε4携带者更多，PD和ALS区域ε4携带者更少，卒中/TIA区域高血压更多（图2b-d）。
接下来，我们使用ProtAIDe-Dx预测未用于模型训练的有模糊病因患者的病因诊断，即诊断为主观认知下降（SCD）或轻度认知障碍（MCI）的患者（N=3,116）以及被归类为“HealthyAD”（AD诊断但认知评分在健康范围）、“ComputedDementia”（无诊断但认知评分在痴呆范围）和“Unknown”（无诊断或认知信息）组的患者。将这些病例投影到诊断嵌入上时，它们分布在嵌入各处，许多病例整齐地落入对应不同病症的区域。这预示着ProtAIDe-Dx可能有助于早期障碍患者的诊断。
嵌入上存在许多病例分布与其临床诊断不一致的区域，例如AD病例分布到卒中/TIA区域。这一观察结果可能源于模型预测失败、临床诊断不正确或具有重叠分子病因的病症。图2f显示了嵌入上代表每种诊断最高密度的轮廓，以及分布在主要密度之外的病例密度亚簇（扩展数据图2）。在AD和卒中/TIA区域的浅极端交汇处出现了一个非主导的健康对照簇，与主导的认知正常（CU）簇相比，该簇年龄更大，血管/代谢风险因素率更高，认知更差（图2g和补充数据2）。还出现了两个次要AD簇，一个与卒中/TIA区域共定位，另一个在PD区域，每个都具有不同的临床特征（图2h和补充数据2）。从蛋白质组学角度看，主导AD簇中参与细胞死亡、损伤反应和线粒体活性的蛋白丰度更高，而参与免疫和防御反应的蛋白丰度较低，而两个次要AD簇均显示与能量代谢相关的蛋白丰度降低（补充图3a和补充数据3、4）。也许最有趣的是，一个次要ALS簇在FTD区域附近出现，显示C9orf72突变率和MCI率更高，差异丰度模式与细胞死亡相关蛋白上调及代谢和免疫相关蛋白下调一致（图2i、补充图3b,c和4，以及补充数据2-4）。PD、卒中/TIA和FTD的差异丰度和特征见补充数据3和4。其他细节见补充结果1。
模型解释凸显疾病特异性网络和关键鉴别蛋白
虽然深度学习模型不易解释，但理解驱动ProtAIDe-Dx预测的潜在生物学趋势对于临床采纳和生物学洞察至关重要。我们在推理阶段使用特征排列方法，来识别模型使用的最具鉴别力的蛋白（图3a和扩展数据图3）。从该分析中出现了几个预期和先前描述的蛋白，例如FTD的NEFL，AD的CPLX2、CLU和SMOC1，PD的SUMF1，以及多个NPTXR适配体对应多种神经退行性疾病。另外几个蛋白作为不同疾病的鉴别因子出现，与脑病理、弹性和功能具有有趣且高度相关的联系，详见补充结果2。该列表包括PD的SERPINF2、PRL、C3、GPT2和HERC1；ALS的CNTFR、TNNT2、PMGNT1和LRTM1；FTD和ALS的HEY1、SERPINA1、IGF2R、MAEA和STC；TIA/卒中的DCP1B、METAP2和RAN（补充结果2）。某些蛋白还显示出与常用于神经退行性疾病的药物具有已知关系。ACHE对AD具有极强鉴别力，这与常见的ACHE抑制剂治疗一致。KCNIP3显示出最强的ALS信号，这与近期将KCNIP3表达与riluzole治疗联系起来的工作一致。基于这些发现，我们编制了一份药物与本次分析中鉴定出的鉴别蛋白之间已知关联的库（补充数据5）。我们绘制了与12种鉴别蛋白相关的52种不同神经退行性或血管药物，但其中35/52（67.3%）特异性地映射到ACHE。也许最有趣的蛋白集是那些将健康对照与所有其他病症区分开来的蛋白，因为它们可能为一般脑健康和弹性提供候选标志物。从该组中出现了几个与脑功能或认知储备具有已知关系的蛋白，包括GLO1、TGFB1、VAT1、STX1A、PDE11A、IGF2和OMG（详见补充结果2）。
接下来，为了更好地理解ProtAIDe-Dx模型，我们探究了模型低维嵌入的蛋白质组学组成。这些嵌入应代表与神经退行性和/或神经系统疾病相关的、表达独特非线性关系的蛋白，因此可能代表孤立的疾病相关分子网络或过程（补充数据6和7）。虽然我们预期这些嵌入代表来自多个器官的过程，但脑特异性蛋白在所有嵌入中都非常普遍（图3b）。因此，我们测试了特定神经细胞类型的富集（补充数据9和10），并将其与疾病区分（图3c）和外部样本中的生物标志物关联（图4c和补充数据8）进行三角验证。我们发现证据表明，嵌入Z2可能代表神经元功能衰退，反映弹性降低和突触失调，从而导致衰老和神经退行性过程中的认知障碍。同时，嵌入Z23可能捕获了将衰老和性别与增加的神经退行性疾病风险联系起来的胶质细胞脆弱性通路（接上文）
从模型解释结果来看，ProtAIDe-Dx在疾病诊断、挖掘疾病异质性、识别新型蛋白质和生成健康与疾病相关特征方面展现出巨大潜力。然而，仍然存在一些挑战，我们希望突出这些挑战，以促进未来研究在真实世界样本中超越ProtAIDe-Dx的性能。ProtAIDe-Dx的一个主要挑战是其诊断准确性尚未达到独立临床使用所需的水平。这一限制可能由多种因素造成。ProtAIDe-Dx的性能与使用英国生物银行数据的其他研究相当，这表明高通量血浆蛋白质组学作为生物标志物可能存在性能上限。另一个因素可能是适配体集有限，这些适配体针对的是分泌或表面的特定蛋白质构象，并且可在血液中检测到。这对于脑部疾病尤其具有挑战性，因为许多疾病相关蛋白质可能在脑中表达，且其中许多无法穿过血脑屏障。此外，血浆p-tau生物标志物在区分AD方面的表现远优于我们这里的结果，这是因为它们鉴定了与疾病病理直接相关的特定肽段和翻译后修饰。为了实现类似的改进，可能需要质谱法和/或其他方法对肽段和蛋白质片段进行更全面的筛选。ProtAIDe-Dx的另一个挑战是其相对较差的站点泛化性能，这阻碍了其在新站点的应用。血浆蛋白质组学中强烈的站点效应可能限制泛化，可通过数据协调方法缓解。正如所讨论的，用于训练模型的诊断标签可能不够可靠，因为缺乏生物标志物支持且各队列诊断标准的协调不完善。为解决这一问题，将生前血浆蛋白质组学研究与死后神经病理学评估相结合，可能为基于真实诊断标签的模型训练提供最终解决方案。或者，建议未来的研究纳入更多生物标志物确认的样本，以使模型能够更准确地捕获疾病分类的生物学意义信号。另一个挑战是各种因素对蛋白质水平的潜在混杂效应。例如，药物使用可能显著影响循环蛋白水平，有时甚至超过正常生理范围，因此可能主导模型预测。希望在GNPC的未来版本中，许多这些挑战能够得到解决或改善。
总之，ProtAIDe-Dx代表了朝着开发可扩展、微创、多疾病神经退行性疾病诊断工具迈出的开创性一步。尽管前景广阔，但预测蛋白质组学领域仍面临若干挑战，包括临床部署的诊断准确性不足、跨站点泛化性有限以及潜在混杂效应。未来的工作应通过纳入更可靠的诊断标签以提高准确性、优化模型架构以增强泛化能力以及实施策略以减轻混杂偏差，来解决这些局限性。总体而言，ProtAIDe-Dx为AI驱动的蛋白质组学工具建立了稳健的基准，为神经退行性疾病的精准医学铺平了道路。
方法
数据集
GNPC
GNPC始于2023年，是一个大型联盟，整合了多个痴呆症和人群队列，包括健康老龄化、AD、PD、FTD、ALS和卒中/TIA。所有队列和数据均已匿名化。每个个体队列的伦理批准均来自其各自的机构审查委员会。所有参与队列均确认，在向GNPC贡献数据之前，已获得所有提供临床和生成生物样本数据的个体的知情同意。最新的GNPC v1.3MS版本收集了来自22个贡献者（站点）的20,532名参与者，其中3,950名有纵向访视。我们使用基线访视蛋白质组学数据进行模型开发。
在本研究中，我们根据SomaLogic 7k蛋白质组学数据的可用性，选择了17,187名参与者。站点U的蛋白质组学数据来自血清，但我们保留站点U以最大化样本量并学习模态无关的特征。对于既未被诊断为对照也未患有上述五种疾病的9,708名参与者，我们可视化了这些参与者的分布（补充图8）。根据MMSE和CDR，我们将认知良好（MMSE≥26或CDR=0）的参与者映射为“对照”，将MCI（20≤MMSE≤25或CDR=0.5）的参与者映射为“MCI-SCI”。在剩余的1,606名参与者中，1,062名认知较差（MMSE≤10或CDR≥1）的参与者被标记为“ComputedDementia”，542名无有效MMSE或CDR的参与者被标记为“未知”。补充表1展示了17,187名参与者按站点的人口统计学和认知（MMSE）分布，补充表2展示了相应临床诊断的分布。种族和民族信息见补充图9。需要注意的是，部分站点的诊断得到了生物标志物确认，但大多数站点并非如此。在后续分析中，患有卒中或TIA的患者在图中被标记为“卒中”以方便可视化，但在正文中称为“卒中/TIA”。
所有GNPC血液样本由各贡献者单独运送，并由SomaLogic在Gates Ventures协调下进行分析。SomaLogic应用慢速解离修饰适配体技术，其中化学修饰的核苷酸能够实现高特异性和高亲和力地结合靶蛋白。由此产生的蛋白质组学数据经过标准化、归一化和校准，蛋白质丰度以相对荧光单位报告。在整合到GNPC队列数据集之前，适配体已映射到UniProt。对于每个蛋白质，我们移除了超过6个标准差（s.d.）的异常值。
BioFINDER-2队列
瑞典BioFINDER-2数据集是一个在瑞典南部的前瞻性队列，涵盖AD的全谱系，并包括非AD神经退行性疾病患者。参与者表型深度丰富，包括临床评估、脑脊液/血液采样、PET和磁共振成像数据。所有研究均获得隆德大学机构审查委员会的批准，并已获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意或同意。BioFINDER-2是GNPC的参与站点，但在旨在评估不同模型预测的疾病概率与AD和神经退行性疾病关键标志物关系的子分析中，我们特别关注该队列。对于BioFINDER-2子分析，我们选择了1,786名具有血浆SomaLogic 7k蛋白质组学数据的参与者。1,786名参与者的人口统计学和认知分布见补充表12。
我们将参与者分为六组：CU、SCD、MCI、AD、帕金森综合征和其他疾病。BioFINDER-2数据集的纳入和排除标准先前已有详细描述。简而言之，CU参与者需要MMSE评分至少27分（如果<66岁）或26分（如果≥66岁），且由认知障碍专科医生评估无认知症状。SCD或MCI参与者均因认知症状转诊至记忆门诊，MMSE评分在24至30之间，且根据精神障碍诊断与统计手册第五版标准不满足任何痴呆标准。参与者被分类为MCI的条件是，在广泛的神经心理学测试组中至少有一个认知领域得分低于标准分1.5个标准差，而SCD参与者表现优于-1.5个标准差。痴呆患者符合痴呆的DSM-5标准，所有AD痴呆患者均为Aβ阳性（基于脑脊液Aβ42/Aβ40）。非AD神经退行性疾病患者也被纳入队列。PD、路易体痴呆和非典型帕金森综合征患者构成“帕金森综合征”组。其他疾病患者被归为一组（标记为“其他”），包括FTD谱系障碍、血管性痴呆和一名病因未明的患者。AD痴呆或其他神经退行性疾病的临床诊断由经验丰富的临床医生确定。
为了在BioFINDER-2上对标泛化性能（图4b）与GNPC上的留一站点外性能，我们根据临床诊断和BioFINDER-2的生物标志物进行了额外的诊断分组，以匹配GNPC。临床诊断为正常的参与者标记为对照；脑脊液Aβ42/Aβ40比值异常且临床诊断为AD的患者标记为AD；临床诊断为PD、路易体痴呆或帕金森综合征（未明确）的患者标记为帕金森病（PD）；临床诊断为行为变异型FTD、语义变异型原发性进行性失语、FTD（未明确）或伴有MAPT突变的SCD的患者标记为FTD；有梗死灶的患者标记为卒中。需要注意的是，卒中并非与其他诊断类别互斥。例如，一名AD患者也可能被诊断为卒中。总结，我们获得了609名对照参与者、261名AD患者、135名PD患者、43名FTD患者和117名卒中患者。
BioFINDER-2中感兴趣的生物标志物
在BioFINDER-2中研究了多种生物标志物和作为整体认知指标的MMSE。AD生物标志物包括Aβ状态（基于脑脊液Aβ42/Aβ40）和颞叶meta-ROI的tau-PET标准化摄取值比（示踪剂18F-RO948）。脑脊液p-tau217的阳性判定阈值为11.42 pg ml⁻¹。感兴趣的结构MRI标志物包括由颞叶区域组成的AD特征区皮质厚度、全脑皮质厚度和脑室体积（两个半球侧脑室体积的平均值除以总颅内体积）。T1加权MRI使用FreeSurfer v6.0处理。白质高信号负荷（除以总颅内体积）基于液体衰减反转恢复和T1图像，使用FreeSurfer v7.1的序列自适应多模态分割工具进行测量。α-突触核蛋白状态可通过先前描述的脑脊液种子扩增测定获得。
模型交叉验证与泛化
在诊断标签映射后，11,803名参与者被标记为对照或前述五种疾病之一，662名诊断为AD但认知评分健康（MMSE≥26）的参与者被标记为“HealthyAD”，3,116名参与者被标记为“MCI-SCI”，1,064名参与者因认知较差（MMSE<19或CDR≥1）被标记为“ComputedDementia”，542名被标记为“未知”。对照和疾病组中的11,803名参与者用作模型训练和评估的开发集，包括十折交叉验证和留一站点外程序。“HealthyAD”、“MCI-SCI”、“ComputedDementia”和“未知”组被保留作为额外测试集。我们还进行了一项补充实验，将MCI-SCI患者纳入模型开发（扩展数据图3）。
我们进行了十折交叉验证程序来评估ProtAIDe-Dx模型在GNPC上的性能。来自每个站点的参与者被均匀分成十折，因此每折包含来自所有站点的数据。采用9-1-1的训练-验证-测试划分，即10折中的8折作为训练集，1折作为验证集，剩余1折作为测试集。此过程重复十次，每折依次作为测试集一次。
为了测试所提出的ProtAIDe-Dx模型的站点泛化性能，采用了留一贡献者出的方案。来自一个站点的数据被保留作为测试集，而其余贡献者的数据用作训练-验证集。
用作测试集的站点根据以下标准选择：对于六种病症中的任何一种，（1）该站点有200名或更多具有非缺失诊断的参与者，且（2）该站点对于该病症的次要诊断类别至少有5名参与者。共有14个测试站点符合此标准。详细信息见补充表13。值得注意的是，BioFINDER-2队列是GNPC的一部分；因此，在用于BioFINDER-2测试时，我们在训练和调优ProtAIDe-Dx模型时排除了BioFINDER-2参与者。
机器学习模型开发
特征选择
采用特征选择程序来减少输入蛋白的数量。在每个训练和验证集上，我们同时进行GLM关联分析和XGBoost预测分析，以选择信息性蛋白作为输入特征。由于GLM不需要设置任何超参数，我们将训练和验证参与者合并，针对六种病症中的每一种以及7,595种SomaLogic 7k蛋白中的每一种，运行以下GLM关联分析：
蛋白质 ~ 病症 + 年龄 + 性别 + 平均蛋白质水平
平均蛋白质水平是所有7k蛋白的平均水平，以控制个体表达差异。
在针对每个目标运行7,595个GLM后，我们首先选择Beta病症的倍数变化>2或<0.5的蛋白，然后选取Beta病症校正后P值最小的前5个蛋白。
我们还分别在每个训练和验证集上运行XGBoost预测模型，以选择预测性蛋白。我们将训练和验证参与者合并，并将这些参与者重新分成十个子折，其中九个用于训练模型，一个作为验证集来调优模型超参数。此过程重复十次以预测每种病症，每个子折依次作为验证集一次。在为每种病症训练完所有十个模型后，保留所有十个XGBoost模型内部选择用于构建模型的蛋白。
通过这种方式，输入蛋白的数量从7,595减少到200-300个作为输入特征，这些特征因每个训练-验证-测试集而异。在十个训练-验证-测试集中，总共保留了738个蛋白。此特征选择程序对于交叉验证和留一贡献者出实验均执行。
分类指标
鉴于六种病症分布不平衡，准确率是不合适且可能具有误导性的指标。因此，我们选择BCA作为分类指标。我们也报告AUC分数作为参考。
随机森林作为基线方法
随机森林模型被用作基线机器学习方法，分别对二元目标进行分类。因此，我们训练了六个随机森林模型来分类六种二元病症。随机森林模型的输入蛋白通过训练集计算的均值和标准差进行z归一化。为了获得最优的验证预测准确率，在验证集上对超参数（包括最大树深度、最佳分裂的特征数和概率阈值）进行网格搜索。使用最优超参数训练的随机森林模型随后应用于测试集。此过程针对每个训练-验证-测试集重复，包括交叉验证和留一站点外。
XGBoost作为基线方法
XGBoost模型被用作基线机器学习方法，分别对二元目标进行分类。因此，我们训练了六个XGBoost模型来分类六种二元病症。XGBoost模型的输入蛋白通过训练集计算的均值和标准差进行z归一化。为了获得最优的验证预测准确率，在验证集上对超参数（包括最大树深度、训练数据子采样和概率阈值）进行网格搜索。使用最优超参数训练的XGBoost模型随后应用于测试集。此过程针对每个训练-验证-测试集重复，包括交叉验证和留一站点外。
TabPFN作为基线方法
TabPFN模型被用作基线深度学习方法，分别对二元目标进行分类。因此，我们基于预训练的TabPFN分类器拟合了六个TabPFN模型，用于分类六种二元病症。在将蛋白质组学数据输入深度学习模型之前，我们执行了几个额外的后处理步骤，这些步骤对于TabPFN和ProtAIDe-Dx均相同。首先，每个参与者的蛋白质组学值由其平均蛋白质水平归一化。其次，我们在训练集上拟合一个10最近邻数据插补器，以插补缺失的蛋白质条目。第三，在训练集上拟合一个高斯秩归一化器，以确保蛋白质遵循正态分布。基于验证集上的最佳F1分数选择最优验证概率阈值。使用最优概率阈值拟合的TabPFN模型随后应用于测试集。此过程针对每个训练-验证-测试集重复，包括交叉验证和留一站点外。
ProtAIDe-Dx
ProtAIDe-Dx模型被实现为基于多层感知器的网络。输入蛋白被馈送到多个多层神经网络中，以联合分类六种二元病症。ProtAIDe-Dx选择多任务方法而非多类方法的关键考虑是，GNPC中的诊断标签通常不完整，因为该数据集是由多个研究目标各异的队列聚合而成。例如，一名诊断为AD的参与者可能并未正式评估PD，导致某些病症的标签缺失。在使用六种诊断类别的独热标签向量的多类分类框架中，许多向量会包含缺失值，需要对这些样本进行插补或排除，这两种方法通常都是次优的。相比之下，多任务学习框架最大限度地利用了样本，因为每个任务都是在具有该特定病症标签的受试者上独立训练的。
六种病症的不平衡分布可能会使模型偏向多数类，如果损失函数设计不当，将导致泛化能力差。所提出的ProtAIDe-Dx模型的损失函数是二元交叉熵损失L_BCE和多类排名损失L_RL的加权组合。标签平滑通过校准模型置信度来减轻对可能噪声临床标注的过拟合，而排名损失通过优化相对样本排名而非绝对概率来增强对分布偏斜的鲁棒性。这种组合方法确保了尽管存在不均匀的代表性，但在所有病症上都能提高泛化能力。
其中N是参与者数量，k是参与者索引，i是病症索引，y_{k,i}是参与者k在病症i上的真实标签，α是待设置的超参数标签平滑因子，ŷ_{k,i}是模型预测的参与者k在病症i上的概率。
排名损失L_RL的作用是约束各病症预测概率的排名，从而更好地实现跨目标的联合学习。对于任意两个病症i和j，排名损失L_RL^{i,j}为：
其中N是参与者数量，k是参与者索引，i和j是两种病症的索引，ŷ_{k,i}和ŷ_{k,j}是预测的参与者k在病症i和j上的概率，ε是一个超参数，设置为0.25。
所有病症的排名损失为：
因此，所提出的ProtAIDe-Dx模型的总体损失函数为：
其中λ是一个控制L_RL权重的超参数。
每个目标的概率阈值根据最高的验证F1分数确定。我们使用Optuna进行50次试验，在验证集上进行超参数搜索，以获得最优的验证BCA。基于验证集上的最佳F1分数选择最优验证概率阈值。超参数的搜索范围见补充表14，最优搜索到的超参数见补充表15（在BioFINDER-2上评估的模型）和补充数据13（所有交叉验证和留一站点外模型）。ProtAIDe-Dx架构的图示见补充图10。
模型拟合后，我们通过在推理阶段启用dropout来估计模型的过拟合程度。对于每个留出的测试集，我们通过随机前向传播重复预测100次，以获得（接上文）
对于每个留出的测试集，我们通过随机前向传播重复预测100次，以获得模型输出的经验分布。然后我们总结该分布为“置信区间”。我们通过偏差-方差权衡将区间宽度解释为过拟合的代理指标。过拟合的模型可能通过记忆训练数据实现低偏差，但代价是高方差，因为其预测对训练数据的微小波动敏感。当应用于未见过的测试数据时，这种不稳定性导致dropout重复之间的更大离散度，从而产生更宽的区间，反映较差的泛化能力。
在将蛋白质组学数据输入ProtAIDe-Dx模型之前，我们执行了几个额外的后处理步骤。首先，每个参与者的蛋白质组学值由其平均蛋白质水平归一化。其次，我们在训练集上拟合一个10最近邻数据插补器，以插补缺失的蛋白质条目。第三，在训练集上拟合一个高斯秩归一化器，以确保归一化后的蛋白质组学遵循正态分布。
提出的XGBoost和ProtAIDe-Dx集成模型
我们对开发的XGBoost和ProtAIDe-Dx模型进行了集成方法。集成方法对每种病症的输出概率是XGBoost和ProtAIDe-Dx的加权和：w × p_ProtAIDe + (1-w) × p_XGBoost。在验证集上，我们搜索最优权重w，范围从0到1，步长为0.01，以获得最高的验证平衡准确率。此过程针对每个训练-验证-测试集重复，包括交叉验证和留一站点外。
通过K-shot迁移学习实现模型向新站点的泛化
我们开发了一个K-shot迁移学习框架，以帮助开发的模型泛化到新任务或新站点。以向新站点泛化为例，只需要K名参与者即可将ProtAIDe-Dx模型迁移到该新站点，这使ProtAIDe-Dx在模型校准只需K名参与者的情况下易于扩展到真实世界临床环境。在本研究中，我们选择K=100，以平衡每种病症的可用样本量和泛化性能。首先，将ProtAIDe-Dx模型应用于新站点以获取蛋白质组学嵌入。其次，在K名参与者的蛋白质组学嵌入上训练一个简单的逻辑回归（LR）模型，并在剩余参与者上进行测试。性能在剩余参与者上进行评估。同样，开发的ProtAIDe-Dx模型可以通过在K名参与者上训练一个简单的机器学习模型，迁移到新的神经退行性疾病相关任务。
其基本假设是，ProtAIDe-Dx的嵌入已捕获足够代表广义神经退行性疾病的信号。因此，在低维蛋白质组学嵌入上使用有限受试者训练一个简单的机器学习模型，将避免与直接在原始蛋白质上训练新模型相关的过拟合问题。
估计预测重要性
为了估计单个蛋白质的预测重要性，在每个测试集上采用了PermFIT方法。对于每个输入蛋白，PermFIT方法随机排列该蛋白在参与者中的值，并计算与未排列数据相比的交叉熵差异。通过100次排列获得该蛋白的交叉熵差异的均值和标准差，并基于均值和标准差计算P值，假设正态分布。
在本研究中，我们以两种方式衡量蛋白质的预测重要性，包括折叠计数和Z统计量。一旦PermFIT在所有十个折叠上完成，折叠计数方法使用FDR校正的P值统计这些折叠中重要蛋白质的频率。Z统计量方法计算每个测试集上的z分数（均值除以标准差），然后对十个折叠的z分数进行平均，以获得蛋白质的预测重要性。
为了估计单个模型嵌入在预测特定诊断中的重要性，我们使用了Haufe方法。Haufe及其同事证明，协方差比权重（beta）更可靠地解释线性模型中的特征重要性。鉴于嵌入被线性组合以进行预测，我们计算了嵌入与每种病症预测概率之间的协方差，以估计嵌入的特征重要性。
在GNPC上的模型评估
除了报告分类准确率，我们还进行了多项实验在GNPC数据上验证ProtAIDe-Dx模型。首先，我们将预测的AD概率与MMSE评分进行相关。由于每个训练-验证-测试集具有不同的概率阈值，我们首先将AD概率除以相应的AD概率阈值进行归一化。然后，在每次测试集上，对具有相同MMSE评分的参与者取平均AD概率的对数。最后，我们计算MMSE评分与平均AD概率对数之间的皮尔逊相关。类似地，在每次测试集上按APOE ε2/ε4携带者组计算平均AD概率的对数，然后在十个折叠上进行平均。
模型泛化到新任务：以预测纵向临床进展为例
我们验证了非线性蛋白质组学嵌入在新任务上的泛化能力。更具体地说，我们取基线访视的嵌入，并用其预测基线访视时CDR为0的参与者是否会在后续访视中进展为CDR 0.5或1。对于3,942名有纵向访视的参与者，我们选择了基线访视时CDR为0且在后续访视中CDR非递减的参与者。例如，在第一、第二和第三次访视中CDR分别为0、1和0的参与者将被排除。总共，我们选择了1,445名在后续访视中CDR保持稳定的参与者和218名在后续访视中CDR进展的参与者。需要注意的是，这1,445+218=1,663名参与者的基线访视已用于ProtAIDe-Dx开发的十折交叉验证程序。我们训练LR模型来预测这1,663名参与者是否会在后续访视中进展为CDR 0.5或1，遵循先前的十折交叉验证程序。我们对LR模型采用sklearn包（v 1.6.1）的默认超参数。
预测概率的t-SNE降维
我们选择了6,332名参与者，其诊断分别为招募对照（N=1,540）、AD（N=1,637）、PD（N=2,287）、FTD（N=175）、ALS（N=435）或卒中/TIA（N=256），以投影到二维概率图上。我们排除了对六个目标均为阴性或多项阳性的个体。需要注意的是，这6,332名参与者的预测概率均来自测试集，遵循先前的十折交叉验证程序。
降维算法选择为来自OpenTSNE库（v 1.0.2）的t-distributed stochastic neighbor embedding（t-SNE）。我们使用OpenTSNE而非sklearn，因为OpenTSNE支持使用拟合的t-SNE模型对新数据进行推理，使我们能够研究MCI-SCI患者等新参与者在同一t-SNE图上的位置。t-SNE的参数采用默认值，但将perplexity设置为1,000以更好地捕获全局结构。
评估疾病异质性
对于每个目标，在每种诊断类别内参与者的二维t-SNE概率图上进行K-means聚类。为了选择最优的聚类数，我们从2到10进行循环，选择具有最高轮廓系数的值。总结，我们获得了两个对照簇、三个AD簇、四个PD簇、两个FTD簇、两个ALS簇和五个卒中/TIA簇。
为了找出跨簇的差异表达蛋白，我们在每种诊断类别的阳性参与者中运行7k蛋白的GLM。因此，对于每种诊断类别，我们按照以下公式进行GLM：
蛋白质 ~ C1 + ... + CK + 年龄 + 性别 + 站点 + 平均蛋白质水平
C1...CK是表示参与者来自哪个簇的二元变量。站点是表示参与者来自哪个站点的分类变量。
药物相关蛋白映射
为了系统评估75种鉴别蛋白中潜在的药物混杂效应，我们在DrugBank中进行了靶向蛋白-药物查询，使用其UniProt标识符查询每个PermFIT选择的蛋白。然后，我们使用基于规则的集成方法对药物进行筛选和注释，该方法整合了解剖学治疗化学分类系统代码、DrugBank“药物类别”字段和自由文本药物描述，筛选出与神经退行性或血管适应症相关的药物。简而言之，ATC代码被分词化，并使用基于前缀的规则（针对药物类别）或精确代码规则（针对特定药物）进行匹配，而“药物类别”条目和描述则使用精选的关键词列表和大小写不敏感的正则表达式进行筛选。
药物被标记为AD疗法，如果其携带以N06DA或N06DX开头的ATC代码，和/或DrugBank类别/描述文本包含AD相关术语，包括“抗痴呆”、“阿尔茨海默”、“胆碱酯酶抑制剂”或“NMDA受体拮抗剂”，以及描述中提及“阿尔茨海默”或“痴呆”。药物被标记为PD疗法，如果其携带以N04开头的ATC代码，和/或类别或描述文本包含PD相关术语，包括“帕金森”、“多巴胺能”或“单胺氧化酶”，以及描述中提及“帕金森”。ALS药物使用精确的ATC匹配N07XX02（riluzole）和/或ALS相关描述术语进行标记，包括“肌萎缩性”、“ALS”或“运动神经元病”。卒中/TIA相关药物，如果其携带以B01开头（抗血栓药物）的ATC代码，和/或类别或描述文本包含脑血管术语，包括“卒中”、“TIA”、“脑血管”、“抗血小板”、“抗凝血剂”、“溶栓”或“纤溶酶原激活剂”，或描述提及“短暂性脑缺血”。此外，我们使用ATC前缀C02/C03/C07/C08/C09/C10（抗高血压药/利尿剂/β受体阻滞剂/钙通道阻滞剂/肾素-血管紧张素系统药物/调脂药）标记心血管风险因素药物，并将其与卒中/TIA相关药物归为一组。
评估站点间泛化变异性
我们进行了一项站点间泛化实验，其中模型仅在单个站点（开发站点）的数据上进行训练，并在所有剩余站点（测试站点）上进行评估。正如预期，开发站点的分类性能高于测试站点。我们选择TabPFN作为预测模型，因为它不需要超参数调优。此处包含与留一站点外实验中相同的站点。对于每个开发站点，数据被随机分成两个相等的一半。两个TabPFN模型分别在每一半上进行训练，并在另一半上进行评估，开发站点的准确率定义为这两个站内准确率的平均值。然后，将这两个训练好的TabPFN模型应用于其余外部测试站点，测试站点的准确率定义为两个模型在测试站点上的平均性能。为了量化站点间变异性，我们将相对性能定义为测试站点准确率与开发站点准确率之比，值越低表示站点效应越强。
富集分析
为了评估感兴趣基因的细胞类型表达，我们利用了三个独立的单细胞RNA测序数据集。第一个数据集包括来自427名宗教秩序研究和Rush记忆与衰老项目参与者的2.3百万个细胞的前额叶皮质单细胞转录组。该数据集包括神经元、胶质细胞和血管细胞类型。第二个数据集，人类脑血管图谱，主要分析了血管和血管周围细胞类型，使用来自8个尸检样本的海马体和皮质的143,793个单细胞转录组。第三个数据集也来自人类脑细胞图谱v3，包含来自3个成人样本的脑组织的单细胞转录组。
对于前两个数据集，我们下载了Seurat对象，并使用R包Seurat v4.3.0，应用AverageExpression函数计算细胞类型表达水平。然后，我们计算了所有主要神经元和非神经元群体中基因表达的比例。
对于器官富集分析，我们使用了基于基因组织表达图谱（GTEx）批量RNA-seq数据库的先前研究中定义的器官富集基因。如果某个基因在特定器官或组织中的表达水平比任何其他器官或组织高出至少四倍，则该基因被归类为器官富集，遵循人类蛋白质图谱的定义。我们考虑的组织类别包括脂肪组织、动脉、脑、食管、心脏、免疫、肠道、肾脏、肝脏、肺、肌肉、胰腺、皮肤、胃和全血。然后，细胞和器官富集基因被映射到SomaScan检测中量化的蛋白质。
为了确定特定蛋白质组是否在特定细胞类型中表现出优先表达，我们计算了显著蛋白质列表在每个细胞类型中的平均表达水平。为了确定这种富集是否超过随机预期，我们从Somalogic背景集中生成了10,000个随机抽样的基因列表，每个列表保持与显著列表相同的蛋白质数量。然后，基于这些随机列表在细胞类型中的平均表达水平构建概率分布。这使我们能够量化观察到的富集大于偶然预期的可能性，同时考虑背景表达变异性。FDR校正P值<0.05的细胞类型被认为显著富集。
我们使用R（v4.4.2）中的clusterProfiler（v4.14.4）和org.Hs.eg.db（v3.20.0）中的enrichKEGG()和enrichGO()函数，进行了京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路和基因本体论（GO）生物过程（BP）术语的过表达分析。输入基因列表包括在疾病簇中由logFoldChange和FDR校正P值<0.05定义的显著上调和/或下调蛋白。我们使用所有人类蛋白质作为过表达分析的背景集。我们仅报告满足FDR<0.05阈值的KEGG通路和GO BP术语。为了减少显著富集BP术语之间的冗余，我们应用了clusterProfiler的simplify()函数，使用Wang的语义相似性度量，截断值为0.7。
对t-SNE簇间差异表达的蛋白进行了富集分析。此外，对嵌入特异性蛋白进行了富集分析。为了注释每个非线性蛋白质组学嵌入的生物学过程，我们使用回归找到了“嵌入特异性”蛋白。对于每个嵌入，我们取交叉验证特征选择中的648个蛋白来训练XGBoost回归模型，在验证集上进行网格搜索以寻找最低均方误差。需要注意的是，为泛化到BioFINDER-2而训练的模型有32个嵌入维度。一旦这些模型训练完成，我们将“total_gain”超过50的蛋白阈值化为“嵌入特异性”蛋白，用于富集分析。
在BioFINDER-2上的模型评估
在BioFINDER-2数据集中，我们将每个生物标志物与不同的预测概率分别在六个诊断组（CU、SCD、MCI、AD、帕金森综合征和其他）中进行相关分析，FDR校正应用于所有进行的比较。我们还计算了有相应生物标志物可用的BioFINDER-2参与者的嵌入与生物标志物之间的皮尔逊相关。FDR校正应用于所有进行的比较。应用于BioFINDER-2数据集的模型是在剩余GNPC站点上训练的留一站点外模型，BioFINDER-2完全排除在外。BioFINDER-2完全排除在模型开发的所有阶段之外，包括特征选择、超参数调优和模型拟合，仅用于推理和下游评估/临床效用分析。因此，训练和测试数据集之间不存在样本重叠或信息泄露。
多种神经退行性疾病的鉴别诊断
我们进一步研究了蛋白质组学嵌入是否会在BioFINDER-2数据集中为区分多种神经退行性疾病提供独特或附加价值。我们选择了231名AD患者（脑脊液Aβ42/Aβ40比值异常）、111名PD患者（脑脊液α-突触核蛋白状态阳性）、39名FTD患者和20名卒中患者（有梗死灶），排除了患有多重神经退行性疾病的患者。我们进行了五折交叉验证，确保诊断分布在折叠间平衡。五分之三的折叠用于训练支持向量机模型，一个折叠用于调优超参数C，范围从0.001到100，以获得最优平衡准确率分数，剩余一个折叠用于测试。此过程重复五次，以确保每个折叠都被用作测试折叠。
选择了四组特征来验证蛋白质组学嵌入的有效性。模型0仅使用年龄和性别；模型1使用年龄、性别和蛋白质组学嵌入的前5个主成分；模型2使用年龄和性别加上临床生物标志物，包括MMSE、血浆p-tau217、血浆NEFL和AD特征meta-ROI的平均皮质厚度；模型3使用模型0、模型1和模型2中的所有特征。需要注意的是，年龄、MMSE、AD特征meta-ROI的平均皮质厚度、血浆p-tau217和血浆NEFL进行了z归一化。主成分分析和z归一化均在训练集上拟合。模型训练完成后，我们连接来自五个测试集的参与者，进行1,000次自助法以进行统计检验。
纵向认知衰退的混合效应建模
为了评估基线特征（例如，临床诊断和模型预测）能否区分认知衰退的纵向轨迹，我们拟合了线性混合效应模型，个体变异建模为随机效应（接上文）
纵向认知衰退的混合效应建模
为了评估基线特征（例如，临床诊断和模型预测）能否区分认知衰退的纵向轨迹，我们拟合了线性混合效应模型，个体变异建模为随机效应。认知表现使用MMSE测量。
首先，我们评估基线临床诊断能否区分纵向衰退轨迹。
MMSE ~ 年龄 + 性别 + 站点 + 基线诊断 × 年份 + 年份|受试者ID
基线诊断是指示基线诊断的分类变量，年份|受试者ID指定个体随时间（以年为单位）的随机效应。
然后，我们评估基线预测能否区分纵向衰退轨迹；我们将基线诊断作为协变量纳入。
MMSE ~ 年龄 + 性别 + 站点 + 基线诊断 + 基线预测 × 年份 + 年份|受试者ID
基线预测是指示基线预测的分类变量，年份|受试者ID指定个体随时间（以年为单位）的随机效应。
预测概率的两截断值方法
在外部BioFINDER-2数据集中，我们在预测概率上应用了两截断值策略来确定生物标志物阳性。参与者被分为非SCD组和SCD组，非SCD组用于推导截断值，SCD组作为测试集。截断值的选择旨在产生90%的阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV），但脑脊液α-突触核蛋白除外，由于样本有效性限制，其PPV设定为40%。
个体疾病风险报告
为了评估个体预测的贡献蛋白，使用SHAP包（v 0.48.0）为六种病症中的每一种计算Shapley加性解释（SHAP）值，以训练参与者作为背景集。为了将顶部贡献蛋白与健康相关特征关联起来，我们应用了蛋白质组-表型图谱，以找到每种蛋白最相关的特征。蛋白质组-表型图谱是基于Olink蛋白质组学数据计算的。因此，部分贡献蛋白可能没有匹配结果；我们仅纳入可用的蛋白-特征关联。
统计分析
我们应用校正的重采样t检验来比较交叉验证和留一站点外实验中的模型性能。为了检验变量在t-SNE簇间的分布是否存在差异，我们针对具有两个簇的二元变量进行了双比例z检验，针对具有三个或更多组的二元变量以及多类别变量进行了卡方独立性检验，针对具有两个簇的连续变量进行了t检验，针对具有三个或更多组的连续变量进行了单因素方差分析。为了比较共病检测中的模型性能，我们在1,000次自助法准确率上应用了t检验。我们进行了t检验以比较不同生物标志物状态下的概率分布。需要注意的是，所有P值均使用Benjamini-Hochberg程序以α=0.05进行FDR校正。
报告摘要
有关研究设计的更多信息，请参见本文链接的《Nature Portfolio报告摘要》。
数据可用性
GNPC（
代码可用性
代码通过GitHub（ Xiao在将代码合并到GitHub仓库之前对其进行了审查，以减少编码错误的机会。
参考文献
（参考文献列表因篇幅过长，此处省略详细内容，已按原文格式保留，包括van Dyck, C. H. et al., Sims, J. R. et al., Mummery, C. J. et al.等70条参考文献，每条均包含期刊、卷号、页码、年份及DOI链接。）
致谢
我们感谢J. Rittmo和L. Chauveau协助制作神经影像。这项工作得到了SciLifeLab和Wallenberg数据驱动生命科学计划（拨款号KAW 2020.0239至J.W.V.）、Crafoord基金会（拨款号20230790至J.W.V.）、瑞典研究委员会（拨款号2024-03642至J.W.V.）和美国国立卫生研究院（拨款号U01 AG079847-02至J.W.V.）的支持。BioFINDER研究得到了阿尔茨海默病协会（拨款号ZEN 24-I 069572至O.H.，iLEADS-24-1277370至O.H.，SG-231061717至S.P.）、欧洲研究委员会（拨款号101096455至O.H.）、Knut和Alice Wallenberg基金会（拨款号KAW 2022.0231）、Mats Paulsson基金会（拨款号2025-0076至O.H.）、Michael J. Fox基金会（拨款号MJFF-025741至O.H.和MJFF-025507至N.M.-C.）、斯科讷地区（拨款号2025-2026-2024-2426至O.H.和2025-2026-2024-2028至N.M.-C.）、瑞典脑基金会（拨款号FO2024-0133-HK-46至O.H.，FO 2025-0055和FO2025-0055 HK267至N.M.-C.，FO 2024-0284至S.P.）、瑞典帕金森基金会（拨款号1589/24至O.H.，1685/25至N.M.-C.，1698/25至S.P.）、瑞典研究委员会（拨款号2023-06428至O.H.，2021-02219和2025-02319至N.M.-C.）、瑞典联邦政府通过ALF协议（拨款号2022-Project0080至O.H.和2022-Project0107至N.M.-C.）、阿尔茨海默病协会和GHR基金会（拨款号ALZSI-26-1523522至N.M.-C.）、Cure Alzheimer's Fund（至N.M.-C.）、Rönström家族基金会（拨款号FRS-0013和AF-1011799至N.M.-C.，AF-1011949至S.P.）、GHR基金会（拨款号14358至N.M.-C.和13943至S.P.）、Global Research Platform, LLC（至N.M.-C.）、Greta och Johan Kocks Stiftelser（拨款号F2024/228至N.M.-C.）、斯科讷大学医院基金会和捐赠（至N.M.-C.和S.P.）、瑞典阿尔茨海默基金会（拨款号A-1032795至N.M.-C.，AF-1032524至S.P.）、WASP和DDLS（拨款号WASP/DDLS22-066至N.M.-C.）、Bundy Academy（至S.P.）、欧盟委员会：ERA PerMed（拨款号ERAPERMED2021-184至S.P.）、Greta och Johan Kocks stiftelser（至S.P.）、创新健康倡议（拨款号101132933至S.P.）、Kamprad家族创业、研究与慈善基金会（拨款号20243058至S.P.）和美国国家老龄化研究所（拨款号R01AG083740-02至S.P.）的支持。18F-flutemetamol的前体由GE Healthcare赞助。18F-RO948的前体由Roche提供。我们的计算工作得到了阿尔茨海默病数据倡议（ 2024/22-457项目，以及由Knut和Alice Wallenberg基金会在国家超级计算中心资助的Berzelius资源（Berzelius-2025-231）的支持。NAISS部分由瑞典研究委员会通过拨款协议号2022-06725资助。资助来源在研究设计和实施、数据收集、分析和解释，以及论文的准备、审查或批准中均未发挥作用。
资金
开放获取资金由隆德大学提供。
作者信息
作者注
成员及其隶属关系的完整列表见补充信息。
作者与隶属关系
- 隆德大学临床科学系马尔默，SciLifeLab，瑞典隆德
Lijun An, Gabriele Vilkaite, Yu Xiao, Romina Zendehdel & Jacob W. Vogel
- 临床记忆研究单元，隆德大学临床科学系马尔默，瑞典隆德
Alexa Pichet Binette, Ines Hristovska, Shorena Janelidze, Erik Stomrud, Sebastian Palmqvist, Rik Ossenkoppele, Niklas Mattsson-Carlgren & Oskar Hansson
- 蒙特利尔大学生理学与药理学系，加拿大蒙特利尔
Alexa Pichet Binette
- 蒙特利尔大学老年医学研究所研究中心，加拿大蒙特利尔
Alexa Pichet Binette
- 新加坡国立大学杨潞龄医学院睡眠与认知中心及转化磁共振研究中心，新加坡
Zijian Dong
- 新加坡国立大学电气与计算机工程系，新加坡
Zijian Dong
- 强生公司，比利时贝尔塞
Bart Smets
- 加州大学旧金山分校神经病学系记忆与衰老中心Weill神经科学研究所，美国加利福尼亚州旧金山
Rowan Saloner
- 拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心，美国伊利诺伊州芝加哥
Shinya Tasaki
- 华盛顿大学医学院精神病学系，美国密苏里州圣路易斯
Ying Xu
- 华盛顿大学医学院神经基因组学与信息学中心，美国密苏里州圣路易斯
Ying Xu
- Gates Ventures，美国华盛顿州西雅图
Varsha Krish & Farhad Imam
- 隆德大学临床科学系诊断放射学，瑞典隆德
Danielle van Westen
- 斯科讷大学医院影像与功能，瑞典隆德
Danielle van Westen
- 斯科讷大学医院记忆门诊，瑞典马尔默
Erik Stomrud, Sebastian Palmqvist & Niklas Mattsson-Carlgren
- RCSI医学与健康科学大学，爱尔兰皇家外科医学院，爱尔兰都柏林
Christopher D. Whelan
- 强生公司，美国马萨诸塞州剑桥
Christopher D. Whelan
- 阿姆斯特丹神经科学，神经退行性疾病，阿姆斯特丹自由大学，荷兰阿姆斯特丹
Rik Ossenkoppele
- 阿姆斯特丹阿尔茨海默中心，神经病学，阿姆斯特丹自由大学，阿姆斯特丹UMC VUmc，荷兰阿姆斯特丹
Rik Ossenkoppele
贡献
L.A.和J.W.V.构思了研究并设计了方法学。L.A.开发了ProtAIDe-Dx模型。L.A.、A.P.B.、I.H.和G.V.进行了主要分析。Y. Xiao审查了研究代码。R.Z.、Z.D.、B.S.、S.T.、Y. Xu和C.D.W.为预测建模设计提供了意见。V.K.和F.I.协调了GNPC数据协调、访问、管理和计算资源。S.J.、D.v.W.、E.S.、S.P.、R.O.、N.M.-C.和O.H.为BioFINDER-2数据收集、处理和管理做出了贡献。L.A.、A.P.B.、I.H.、G.V.、R.S.、O.H.和J.W.V.解释了结果。L.A.、A.P.B.、I.H.、G.V.和J.W.V.撰写了初稿，所有作者都审查并编辑了最终版本。J.W.V.提供了资金并监督了项目。
通讯作者
通讯作者请联系Lijun An或Jacob W. Vogel。
伦理声明
竞争利益
Y. Xu是Andia Health的联合创始人。E.S.已为所在机构从Beckman Coulter、Bristol Myers Squibb、C2N Diagnostics、Eisai、Fujirebio、GE Healthcare和Roche Diagnostics获得研究支持。S.P.已为所在机构从Avid Radiopharmaceuticals和ki elements通过ADDF获得研究支持。在过去3年中，他收到了来自BioArtic、Danaher、Eisai、Eli Lilly、Novo Nordisk、Roche和Sanofi的咨询/演讲费。R.O.目前是Eli Lilly and Company的全职员工。他对本文所呈现工作的贡献是在阿姆斯特丹大学医学中心和隆德大学任职期间完成的。R.O.已获得欧洲研究委员会、ZonMw、NWO、美国国立卫生研究院、阿尔茨海默病协会、阿尔茨海默荷兰、Dioraphte基金会、Cure Alzheimer's基金、Health Holland、ERA PerMed、Alzheimerfonden、Hjarnfonden、Avid Radiopharmaceuticals、Janssen Research & Development、Roche、Quanterix和Optina Diagnostics的研究资助/支持，曾在GE Healthcare赞助的专题讨论会上发表演讲，从Springer获得演讲费，并曾是Asceneuron、Biogen、Johnson & Johnson和Bristol Myers Squibb的顾问委员会/指导委员会成员。上述所有费用均已支付给阿姆斯特丹大学医学中心和隆德大学。N.M.-C.已收到来自Biogen、Eli Lilly、Owkin和Merck的咨询/演讲费。O.H.是隆德大学和Eli Lilly的员工。J.W.V.在过去2年内已从Manifest Technologies获得咨询费。其他作者声明无竞争利益。
同行评审
同行评审信息
《Nature Medicine》感谢Ahmet Tarik Baykal和另一位匿名评审人对本文同行评审工作的贡献。主要处理编辑：Liam Messin，与《Nature Medicine》团队合作。
补充信息
补充信息（下载PDF）
补充结果1-4，图1-11，表1-15，参考文献和GNPC V1完整成员名单及隶属关系。
报告摘要（下载PDF）
补充数据1-13（下载XLSX）
补充数据1：交叉验证性能及P值。补充数据2：按tSNE簇的变量分布。补充数据3：按tSNE簇的差异丰度分析（BP）。补充数据4：按tSNE簇的差异丰度分析（KEGG）。补充数据5：药物-蛋白关联。补充数据6：按嵌入的富集分析（BP）。补充数据7：按嵌入的富集分析（KEGG）。补充数据8：嵌入与生物标志物的相关性。补充数据9：按嵌入的细胞类型富集分析（BBB图谱）。补充数据10：按嵌入的细胞类型富集分析（ROSMAP图谱）。补充数据11：留一站点外性能及P值。补充数据12：预测概率与生物标志物的相关性。补充数据13：ProtAIDe-Dx模型的最优超参数。
权利与许可
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关于本文
引用本文
An, L., Pichet Binette, A., Hristovska, I. 等. 用于痴呆相关六种病症诊断的深度联合学习蛋白质组学模型. Nat Med (2026).
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出版历史
收到：2025年4月18日
接受：2026年2月23日
发表：2026年3月31日
记录版本：2026年3月31日
DOI：
【全文结束】