一项近期研究表明，体内保护性糖分子的丢失是导致慢性病毒感染（如HIV）患者常见认知衰退和过早衰老的原因之一。该发现提供了证据，证明常见流感药物或许可以被重新利用来保护这些糖分子，从而为保护大脑健康提供一种潜在新方法。这项研究发表在《Med》期刊上。
研究团队由西北大学的科学家领导，包括Mohamed Abdel-Mohsen，他是西北大学范伯格医学院传染病学系的Margaret Gray Morton医学副教授。Abdel-Mohsen同时也是人类免疫生物学中心、Potocsnak长寿研究所和Third Coast艾滋病研究中心成员。
研究人员试图弄明白为什么至少四分之一的HIV感染者会出现记忆和思维问题。即使现代抗逆转录病毒药物成功地将血液中的病毒控制在检测不到的水平时，这些认知问题仍然可能发生。
“由于有效的抗逆转录病毒疗法，HIV感染者的寿命现在大大延长了，这是一项重大成功，”Abdel-Mohsen告诉PsyPost。“然而，许多人仍然经历慢性炎症、加速衰老相关变化以及记忆或思维问题。”随着时间的推移，慢性病毒感染会在体内引起持续的低水平免疫反应。这种持续的免疫活动会导致一种称为“炎症衰老”的生物学现象，即慢性炎症和加速生物衰老的结合。
这种持续的高度警觉状态最终会损害健康组织，包括大脑，导致认知问题。科学家将注意力集中在聚糖上，这是一种附着在血液和细胞表面蛋白质上的复杂糖分子。这些糖分子通常充当免疫系统的镇静信号，有助于防止过度炎症。
“我们的实验室研究聚糖，这种装饰细胞和蛋白质的糖分子，因为它们是免疫和炎症的强大调节因子，但仍然常常被忽视，”Abdel-Mohsen说。“我们想了解这些保护性聚糖的变化是否能帮助解释为什么即使HIV得到良好控制，慢性病毒感染仍然会影响免疫系统和大脑。”
研究团队想知道这些特定糖分子的丢失是否与HIV感染者的认知衰退有关。他们还希望测试阻断破坏这些糖分子的酶是否能预防炎症和保护记忆力。去除这些糖分子的酶被称为唾液酸酶。有趣的是，常见的流感药物实际上是唾液酸酶抑制剂，它们的设计目的是阻断这种精确类型的酶，以阻止流感病毒的传播。
为了探索这一联系，科学家首先分析了一个长期健康跟踪项目中的血液样本。他们检查了一组40名HIV感染者，这些患者正在服用有效的抗病毒药物。其中20名参与者为男性，20名为女性。根据标准临床测试，一半参与者被正式诊断为认知障碍，另一半则具有正常的认知功能。
研究人员在八年内跟踪这些个体，每人收集了五到九份血液样本。他们使用一种专门的实验室技术来测量血液中免疫蛋白上附着的特定类型糖分子。结果显示，与记忆功能正常的参与者相比，认知障碍患者的保护性糖分子持续丢失得更多。这种丢失与认知测试得分较低直接相关。
“在我们的研究中，我们发现保护性聚糖（通常保护我们的身体免受过度的炎症，但会随着年龄增长而丢失）在患有HIV和认知障碍的人（尤其是女性）中的降解速度比他们同龄的正常人更快，”Abdel-Mohsen解释道。
接下来，科学家在一个独立的横断面研究群体中验证了这些发现，该群体包括80名HIV感染者。这个验证组也包括40名男性和40名女性，在有无认知障碍方面平均分配。研究人员在认知障碍组中发现了相同的糖分子降解模式。
他们还测量了血液中的标准炎症标志物，但发现糖分子降解比基本炎症更能准确指示认知问题。有趣的是，这些保护性糖分子的丢失在女性中比在男性中更为显著。有认知障碍的女性比没有认知问题的女性显示出更高程度的唾液酸和半乳糖丢失。
科学家认为这种差异可能与一个人一生中的激素变化有关。糖分子降解在女性更年期前后往往会加速，可能在大脑脆弱时期造成一个风险窗口。“女性中更强的聚糖信号也让我感到震惊，这表明性别、激素生物学和更年期可能是这条通路中的重要因素，”Abdel-Mohsen说。
在人类数据之后，该团队使用人类免疫细胞进行了实验室实验，以观察他们是否能阻止这种损伤。他们将免疫细胞暴露于唾液酸酶（一种自然剥离唾液酸的酶）。正如预期，这种暴露触发了强烈的炎症反应，导致细胞释放有害化学物质。研究人员随后用唾液酸酶抑制剂（包括常见流感药物奥司他韦，商品名为达菲）处理这些细胞。
他们将奥司他韦与一种名为DANA的实验性药物结合使用。这种组合成功阻止了保护性糖分子的丢失。结果，细胞停止释放炎症信号，保持平静、健康的状态。为了在活体系统中测试这种方法，科学家使用了一种经过生物改造、具有人类免疫细胞的特异性小鼠模型。
他们给这些人源化小鼠感染HIV，并每天给其中一半口服一次流感药物组合。研究人员跟踪了小鼠的免疫健康和病毒水平五周，与未治疗的感染小鼠以及健康的未感染小鼠进行比较。未治疗的小鼠出现了高水平的全身性炎症，并显示出加速的表观遗传衰老迹象。表观遗传衰老指的是DNA上的化学修饰，这些修饰改变了基因的表达方式，相当于身体的生物钟。
接受流感药物治疗的小鼠的炎症和免疫系统耗竭程度显著降低。每日治疗还阻止了未治疗动物中出现的加速表观遗传衰老。由于该特定的人源化小鼠模型不能用于复杂的行为测试，作者使用了第二种动物模型。他们给标准实验室小鼠感染了一种经过修饰、专门设计用于感染小鼠细胞的HIV版本。
初次感染25天后，研究人员开始用流感药物组合对一部分小鼠进行治疗，每天通过鼻腔喷雾给药，持续十天。然后，科学家使用径向臂水迷宫测试动物的空间学习和记忆能力。该测试要求小鼠在几天的训练试验中游泳并找到水中的隐藏平台。未经治疗的感染小鼠犯的错误明显更多，并且难以每天记住平台的位置。
相比之下，接受流感药物治疗的小鼠表现与健康、未感染的小鼠一样好。该治疗完全阻止了病毒诱发的记忆缺陷。研究人员还在行为测试完成后检查了这些动物的脑组织，以了解细胞水平上发生了什么。他们发现药物治疗直接保护了大脑中的保护性唾液酸糖分子。
治疗过的大脑显示出神经炎症标志物减少，基因表达恢复正常。此外，该治疗阻止了通常与神经退行性变相关的蛋白质（如淀粉样蛋白和tau蛋白）的积累，这些蛋白质通常与痴呆症有关。
“令人惊讶的一个方面是研究的各个部分如何很好地结合在一起，”Abdel-Mohsen说。“我们从HIV感染者的血液样本中的聚糖模式开始，然后在细胞和动物模型中测试机制，发现保护这些聚糖可以减少小鼠的炎症和认知问题。”
“重要的是，我们发现，在动物模型中，使用一类通常用于治疗流感的药物来保护这些聚糖不被降解，可以减少炎症、衰老相关变化和记忆问题，”Abdel-Mohsen补充道。“这指向了一种新的机制和未来可能的治疗方向。”
“主要信息是，体内的糖分子不仅仅是被动的装饰；它们可以主动调节炎症、衰老相关生物学，甚至可能调节大脑健康。”
尽管这些发现为一种新的治疗方法提供了证据，但仍有一些局限性需要考虑。人类观察性研究的样本量相对较小。所有HIV感染参与者都已经在服用有效的抗病毒药物，因此尚不清楚这些糖分子变化在未治疗个体中如何表现。需要进行更大规模的观察性研究，跟踪个体在认知问题出现前后的情况，以确认这些糖分子变化是否能可靠地预测未来的记忆衰退。
“研究中的人类部分显示了聚糖降解与认知障碍之间的关联，但这本身并不能证明聚糖降解会导致人类认知衰退，”Abdel-Mohsen说。“治疗效果是在临床前模型中显示的，而非人类临床试验。”
“此外，尽管一些唾液酸酶抑制剂已临床用于流感，但它们尚未针对这一目的、剂量、持续时间或长期安全性进行测试，”他继续说道。“人们不应基于这项研究服用流感药来治疗记忆问题。”他重申，“但非常重要的一点是，这并非建议人们服用流感药物来预防或治疗记忆问题。”未来的研究将集中于开发更好的药物，专门针对人类中负责糖分子降解的酶。
科学家还计划研究性激素（如雌激素）如何确切地影响这些保护性糖分子的产生和丢失。扩展这项研究最终可能会带来新的治疗方法，在长期病毒感染和其他衰老相关疾病中保护大脑。
“我们的下一个目标是更好地了解这些保护性聚糖在慢性HIV感染和衰老过程中是如何丢失的，优化保存它们的策略，并确定基于聚糖的血液生物标志物是否能预测谁有未来认知衰退或其他衰老相关并发症的风险，”Abdel-Mohsen说。“我们还希望开发更安全、更有针对性的方法，这些方法可能或可能不是目前用于流感的药物。”
“最终，目标是从理解这一机制转向设计临床研究，以测试安全性、靶点接合情况，并最终测试这种方法是否能改善HIV感染者的健康寿命，甚至可能应用于更广泛的衰老相关疾病，”他指出。“我认为这项研究强调了一个更广泛的观点：随着HIV感染者活得更长，下一个主要挑战不仅仅是延长寿命，还包括保持健康寿命。”
“我们需要理解为什么尽管有出色的抗病毒治疗，慢性炎症和衰老相关并发症仍然存在。聚糖可能为我们打开一扇了解该生物学的新窗口，并最终帮助我们开发新的诊断方法和疗法。”
这项研究题为“抑制聚糖降解可预防HIV诱导的炎症衰老和认知障碍”，作者为Leila B. Giron, Alejandra Borjabad, Eran Hadas, Janeway Granche, Erika G. Marques de Menezes, Thomas A. Premeaux, Hongxia He, Stephen T. Yeung, Shalini Singh, Courtney Friday, Joshua Glover, Eric Balboa, Derrick Dopkin, Michelle Burrows, Anthony Secreto, Nicolas Skuli, Hiroaki Tateno, Paul W. Denton, Frank Palella, Michael J. Corley, Lishomwa C. Ndhlovu, Philip J. Norris, Katherine Tassiopoulos, David J. Volsky 和 Mohamed Abdel-Mohsen。
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