研究人员发现，肠道微生物群中的某些物种能够生成具有保护作用的鞘脂。
多细胞生物体内和体表存在的细菌、病毒和真菌共同构成了其自然微生物组。宿主身体与这些微生物之间的相互作用显著影响宿主的功能与健康。科学家们认为，微生物组在抵御病原体方面发挥着重要作用。基尔大学（Kiel University）的合作研究中心（CRC）1182“元有机体的起源与功能”多年来一直利用包括线虫 Caenorhabditis elegans 在内的多种模式生物，研究宿主与微生物之间高度复杂的相互作用。
在最近的一项研究中，CRC 1182 的研究人员深入揭示了微生物组内有助于抵御病原体的分子机制。他们与马克斯·普朗克陆地微生物研究所（Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology）和爱丁堡大学（University of Edinburgh）的科学家合作，发现了一种存在于 C. elegans 肠道微生物组中的保护性细菌属——假单胞菌（Pseudomonas），这种细菌能够生成鞘脂。这一结果令人惊讶，因为此前普遍认为鞘脂的生成仅限于少数细菌门类，而假单胞菌属并不被认为具有生成这些特定分子的能力。研究人员还发现，假单胞菌利用了一种替代的代谢途径来生成鞘脂，这与其他已知细菌中的鞘脂合成途径有显著不同。此外，他们证明了由假单胞菌生成的鞘脂在保护宿主肠上皮免受病原体损害方面起着至关重要的作用。
负责假单胞菌生成鞘脂的关键是一种特殊的生物合成基因簇，该基因簇编码了这一全新代谢途径所需的酶。有趣的是，在其他宿主相关的肠道细菌中也发现了类似的基因簇，这表明生成鞘脂的能力可能比之前想象的更为广泛。这暗示细菌鞘脂可能在微生物组介导的抗感染保护中扮演核心角色——不仅在 C. elegans 中如此，也可能在其他宿主生物中同样适用。这项跨学科研究由 Katja Dierking 博士领导（基尔大学进化生态学与遗传学研究小组），并与来自基尔大学及其他国内外合作伙伴的研究团队合作完成，研究成果最近发表在《自然通讯》（Nature Communications）期刊上。
细菌利用替代途径生成保护性鞘脂
几年前，基尔大学的研究团队曾发表过一项研究（Kissoyan 等人，2019 年，《当代生物学》），表明 C. elegans 微生物组中的某些成员能够抵御病原体感染。“对于其中一种假单胞菌，我们早已知道它能够保护线虫免受感染。然而，当时尚未确定具体涉及的物质和机制，”进化生态学与遗传学研究小组的 Lena Peters 博士强调说。
在 CRC 1182 内部科学家（包括基尔大学的 Christoph Kaleta 教授和 Manuel Liebeke 教授）以及外部科学家（包括马尔堡马克斯·普朗克陆地微生物研究所的 Helge Bode 教授和苏格兰爱丁堡大学的 Dominic Campopiano 教授）的广泛合作下，研究人员分析了由微生物组介导的抗感染保护的遗传和代谢基础。通过代谢和转录研究、单分子分析以及质谱技术，研究人员有了一个令人意外的发现：他们证明，假单胞菌属的保护性细菌生成的鞘脂会影响线虫的鞘脂代谢，从而帮助宿主抵御病原体。
“这一发现相对较新，”CRC 1182 成员 Peters 解释说，“通常情况下，细菌会利用宿主生物的鞘脂代谢进行有针对性的操作，以促进感染。但在我们的案例中，观察到的现象恰恰相反——细菌鞘脂显然在主动支持宿主的保护。” 鞘脂是类似于脂肪的分子，通常存在于真核生物中，它们在结构和调节方面发挥着重要作用，而在细菌中则较为罕见。在假单胞菌中，它们是通过一条此前未知的替代代谢途径合成的——不是作为初级代谢的一部分，而是作为一种所谓的次级代谢产物。
研究人员发现，这一未知的代谢途径基于一种特殊的生物合成基因簇，即所谓的聚酮合酶。“通过实验，我们确认了当线虫感染病原体 Bacillus thuringiensis 时，拥有这一基因簇的荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）能够提高线虫的存活率，”该研究的第一作者 Peters 强调说。在识别出负责的基因后，科学家们通过进一步分析证实，这一基因簇编码了生成鞘脂所需的酶。“很荣幸能成为这篇重要突破性论文的作者之一。我们很高兴在细菌鞘脂研究方面的专业知识帮助发现了这些神秘脂质在线虫微生物组中的新作用，”Campopiano 教授说道。
“针对 B. thuringiensis 感染的保护机制似乎通过间接方式发挥作用。假单胞菌生成的脂质影响了线虫的鞘脂代谢，这可能改善了肠细胞的屏障功能，”Peters 解释说。当线虫感染 B. thuringiensis 时，病原体毒素会在宿主细胞膜上形成小孔，使病原体更容易侵入。“我们推测，由 P. fluorescens 改变的鞘脂代谢增强了细胞膜的稳定性和抵抗力，从而提供了一种有效的间接保护，防止病原体入侵，”Peters 补充道。
“总体而言，这项新研究扩展了我们对微生物代谢物如何支持宿主防御病原体的理解，”Dierking 博士表示，她是进化生态学与遗传学研究小组的独立团队负责人。从长远来看，CRC 1182 的研究人员（他们也在基尔大学优先研究领域 Kiel Life Science (KLS) 中活跃）希望更好地了解这些基本机制，将有助于干预人类肠道微生物组的紊乱，从而为多种相关疾病提供更好的治疗方案。
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