在花费数年追踪小鼠中一种不寻常的免疫细胞的起源和迁移模式后，俄亥俄州立大学医学院领导的研究团队展示了肠道中有益微生物的活动如何与类风湿性关节炎（RA）以及其他潜在的自身免疫性疾病相关联。
科学家们于2016年首次报告称，特定的肠道微生物（即共生细菌，它们无害且通常对宿主健康有益）会触发并释放一种源自肠道的T细胞，这种细胞会在小鼠体内引发全身性的自身免疫疾病。自那时起，该团队一直致力于解释这些微生物与身体之间通常和谐的关系中的这一意外转折。
肠道是行动开始的地方，但总体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——它们对环境变化（如我们体内的屏障，肠道）作出反应的灵活性。
研究指出，重新编程的T辅助细胞获得了新的T辅助细胞类型的特征，同时保留了其原始特征，使它们变得“超级强大和有效——如果你正在应对自身免疫疾病，这可不是好消息，”俄亥俄州立大学医学院内科学系、风湿病学和免疫学分部教授Hsin-Jung Joyce Wu博士说。“这确实是首次展示出T细胞可塑性，通常发生在肠道中，可以在肠道外产生如此显著的影响，并对自身免疫疾病产生系统性影响。”
Wu表示，新报道的发现可能与人类患者有关。许多在小鼠中检测到的异常细胞中的基因表达也存在于患有类风湿性关节炎的人的相同细胞中。Wu是该团队在《自然免疫学》上发表的论文《由TH17细胞可塑性在肠道中生成的异常T滤泡辅助细胞促进肠外自身免疫》的资深作者。在他们的论文中，研究团队总结道：“我们的发现提供了一种机制，即T细胞可塑性，这一过程起源于肠道并在肠道微生物群的帮助下，强有力地促进了肠道外部位的自身免疫。”
“自身免疫性疾病在工业化世界中急剧上升，”作者写道。据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫性疾病一样，类风湿性关节炎是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生菌的变化或失调）是风险因素之一。
问题中的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——这意味着它作为TFH细胞发挥作用，但也显示T辅助17（TH17）细胞的特征。先前的几项研究报告称，这些类型细胞的人类等效物在自身免疫疾病患者的血液中被发现，并与更严重的症状相关，但对其背景知之甚少。“过度的TFH细胞反应会导致自身抗体（auto-Ab）的过量产生和自身免疫，”研究团队进一步指出，“关于在自身免疫患者中常见的T滤泡辅助17（TFH17）细胞，仍有很多未知之处。”
Wu表示，这些细胞一直是个谜，因为传统的TFH细胞预计是不移动的，只驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，另一种对RA发展至关重要的免疫细胞类型。“T滤泡辅助（TFH）细胞是一种CD4+ T细胞亚群，专门用于B细胞的帮助，”他们指出。“与其他效应T细胞不同，传统的TFH细胞不太移动，因为它们主要局限于其起源的B细胞滤泡中。”
然而，与传统的TFH细胞不同，TFH17细胞还具有T辅助17细胞的快速迁移能力，后者已知会迅速迁移到感染部位并产生促炎蛋白IL-17。“循环T滤泡辅助17（cTFH17）细胞是一类T细胞亚群，同时具有TFH和T辅助17（TH17）细胞的特征，在多种自身免疫患者的血液中被发现，”研究人员解释道。
继2016年的研究之后，Wu实验室的工作现已发现，系统性TFH细胞可以追溯到小肠中的淋巴组织Peyer斑块（PP），并由通常无害的分段丝状细菌（SFB）诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
在命运映射小鼠模型中的研究表明，混合细胞源自肠道中的T辅助17细胞，并在Peyer斑块内转化为T滤泡辅助细胞，而分段丝状细菌增强了细胞重编程过程。“……使用TH17细胞命运映射小鼠来追踪TH17衍生细胞，我们发现大量TH17细胞在PP中转分化为TFH细胞，”他们进一步指出。“这种TH17细胞重编程由转录因子c-Maf驱动，SFB进一步增强了这一过程。”
Wu指出：“关键在于T细胞可塑性只发生在少数地方，这就是为什么它被忽视了——主导的地方是在肠道屏障。而这是身体中为数不多的环境可以从一秒到下一秒发生变化的地方，因此诱导T细胞可塑性以适应不断变化的环境挑战。”
然后，研究团队使用荧光标记技术观察了关节炎小鼠模型中细胞从肠道到身体其他部位的运动。“这就是我们知道它们真的在移动的原因，”Wu说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的能力来帮助B细胞。“这就是使它们成为RA中的超致病性TFH细胞的原因，因为它们非常移动并且能够强烈帮助B细胞，”她说。
为了展示这些异常TH17衍生的TFH（TFH17Der）细胞的危害，研究人员比较了在注射只有传统TFH细胞（对照组）或传统TFH细胞混合大约20%的TH17衍生TFH细胞的易感小鼠模型中RA的发展情况。
用少量的这些异常TFH细胞替代一些传统细胞，使实验组小鼠的踝关节增厚程度比对照组增加了4.8倍，这个发现让Wu及其同事感到惊讶。“TFH17Der细胞的生物学意义通过功能获得性研究得到证明，结果显示，一小部分TFH17Der细胞使踝关节增厚增加了4.8倍，”他们写道。
研究人员还测序了从RA小鼠模型的肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱，并发现它们与RA患者血液中的TFH细胞有许多相似之处——包括肠道特征，暗示类似机制也可能在人类疾病中起作用。与健康对照组相比，研究人员指出，“……小鼠PP TFH17Der细胞特征也在RA患者中富集……并且从RA患者中分离出的cTFH细胞显示出增强的与TFH细胞功能、TH17细胞和粘膜来源相关的基因表达。”
“对我来说，找到这种跨物种特征令人兴奋，因为它表明这项研究的转化潜力，”Wu说。“我们希望改善患者的健康和生活。未来，由于TFH17细胞也可以在其他类型的自身免疫患者（如狼疮患者）中发现，如果我们能够确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，而且是跨越自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”作者进一步指出，“研究这些发现是否适用于其他自身免疫性疾病以及自身免疫之外的情况将很有趣。”
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