一项新研究揭示了肠道细菌如何帮助决定饮食中的天冬酰胺氨基酸是促进肿瘤生长还是激活免疫细胞对抗癌症，威尔康奈尔医学院的研究人员表示。这使得肠道微生物组（由生活在肠道中的数万亿微生物组成）成为身体对癌症和现代癌症治疗（如免疫疗法）反应的关键参与者。
这些发现于1月2日发表在《细胞-微生物与宿主》杂志上，可能引领一种新型癌症治疗方法和监测策略——临床医生未来可能无需直接针对肿瘤，而是可以通过重塑肠道微生物组或调整饮食来"饿死"肿瘤，同时增强免疫细胞活性。
"我们的研究表明，我们需要思考饮食、肠道微生物群和肿瘤浸润免疫细胞之间的相互作用如何影响癌症生长和对治疗的反应。我们不能忽视这一关键层面的调控，"威尔康奈尔医学院代谢健康哈尔沃森家族研究学者、免疫学副教授郭春军(CJ Guo)博士说，他是这项研究的共同负责人。
这项研究是与共同通讯作者、杰尔·罗伯茨炎症性肠病研究所主任、免疫学迈克尔·科尔教授大卫·阿蒂斯(David Artis)博士以及免疫学助理教授、弗里德曼营养中心成员尼古拉斯·柯林斯(Nicholas Collins)博士密切合作的结果，他们均来自威尔康奈尔医学院。
微生物消耗肠道天冬酰胺
研究人员首先在具有人类肠道微生物群的小鼠模型中证实，某些细菌可以消耗氨基酸并影响肿瘤进展。接下来，他们聚焦于天冬酰胺，这是一种支持蛋白质合成并促进细胞存活的氨基酸。在肿瘤内部营养贫乏环境中的癌细胞和直接攻击并摧毁肿瘤细胞的细胞毒性免疫细胞CD8+ T细胞都需要这种氨基酸才能保持活性。
为了了解微生物群天冬酰胺代谢的影响，研究团队与拟杆菌属的常见肠道细菌Bacteroides ovatus合作，该细菌拥有一种名为bo-ansB的基因，该基因编码一种分解天冬酰胺的酶。使用小鼠模型，研究人员表明，当bo-ansB基因存在时，B. ovatus会在肠道中消耗更多天冬酰胺，因此较少被吸收进入血液并输送到肿瘤。
当bo-ansB基因被敲除时，细菌无法在肠道中消耗天冬酰胺，因此更多的氨基酸到达血液和肿瘤。这表明细菌控制着离开肠道的天冬酰胺总体水平，并塑造了肿瘤和免疫细胞共享的"战场"。
在喂食额外饮食天冬酰胺的结直肠癌小鼠模型中，携带bo-ansB的细菌帮助肿瘤生长。而在携带bo-ansB缺失细菌的小鼠中，相同的高天冬酰胺饮食产生了相反的效果：更多的天冬酰胺到达肿瘤并被CD8+ T细胞吸收。这触发免疫细胞进入与持久有效的抗肿瘤反应相关的"干细胞样"状态。相比之下，天冬酰胺不足时，CD8+ T细胞抑制肿瘤生长的效果较差。
癌症杀伤细胞的营养开关
研究表明，当bo-ansB被移除时，肿瘤微环境中较高的天冬酰胺水平促使CD8+ T细胞在其细胞表面表达更多的蛋白质转运蛋白(SLC1A5)，这对对抗癌细胞很重要。干细胞样的CD8⁺ T细胞作为免疫细胞的可再生来源，可以成熟为杀伤癌细胞的T细胞。一旦被激活，这些杀伤细胞通过产生强大的免疫因子来攻击肿瘤，帮助摧毁癌细胞。阻断SLC1A5消除了较高天冬酰胺水平带来的益处。
郭实验室除了研究天冬酰胺外，还对探索其他可能通过抑制生长或增强抗肿瘤活性来影响肿瘤负担的途径感兴趣。"许多研究表明，我们微生物群产生的酶以及代谢物（如小分子和蛋白质）可能成为癌症进展的潜在生物标志物，"同时也是杰尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员的郭博士说。
这提出了未来癌症护理可能将免疫疗法与定制饮食和针对微生物组的策略相结合的可能性，例如设计益生菌、工程化原生肠道细菌或个性化饮食计划，以微调氨基酸的可利用性。
我们认为继续研究饮食、微生物群和免疫系统之间的相互作用至关重要，因为不同的饮食可能增强一个人的免疫系统，但对另一个人则不然，这取决于他们拥有的微生物群类型。我们的目标是个性化治疗，我们可以定制特定饮食，使其与个人的微生物群协同作用，增强免疫系统对抗癌症。
威尔康奈尔医学院免疫学助理教授、弗里德曼营养中心成员尼古拉斯·柯林斯博士
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