肠道微生物群被定义为居住在胃肠道中的微生物群落，主要是细菌，它在消化、营养吸收和免疫调节中起着关键作用，同时也参与各种代谢功能并维持肠道健康。
基本组成与定义
肠道微生物群是一个复杂的生态系统，由约100万亿微生物组成，这些微生物影响着正常的生理功能和疾病易感性。术语"微生物组"则指肠道微生物群中所代表的遗传物质集合（包括细菌、病毒、古菌、真菌和原生动物）。人类肠道微生物组包含超过300万个独特基因，数量是人类基因的150倍。
健康成年人肠道中的微生物主要属于五个门：拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)和疣微菌门(Verrucomicrobia)。在健康人体中，拟杆菌和厚壁菌通常占主导地位，而放线菌、变形菌和疣微菌则是常见的次要成分。
肠道微生物群的组成在出生时建立，受分娩方式（自然分娩与剖腹产）和出生后喂养选择（母乳喂养与配方奶）的影响，并随生命周期而变化。通常在生命前3-5年形成成人样微生物群，之后在成年期相对稳定，但可被抗生素、压力、生活方式选择、环境暴露、细菌感染、饮食、地理和手术等因素改变。
功能与作用
肠道微生物群执行多种重要功能：
- 消化功能：合成微生物酶（糖苷酶、二糖酶、多糖酶、脂肪酶等）
- 代谢功能：合成维生素（B族、K）、合成必需氨基酸（如精氨酸和谷氨酰胺）、解毒能力、药物、激素和致癌物的代谢、减少组胺合成
- 免疫调节功能：合成非特异性保护因子、促进吞噬作用、刺激结肠细胞产生细胞因子和干扰素、影响派尔集合淋巴结中T抑制细胞的分化
- 保护功能：产生广泛的抗菌和抑菌物质、降解细菌毒素
肠道微生物群通过多种途径影响宿主健康：
- 发酵未消化的碳水化合物
- 产生短链脂肪酸(SCFA)
- 合成维生素B和K
- 代谢必需物质（胆汁酸、甾醇和药物）
- 保护免受外来病原体侵害
微生物多样性评估
微生物群多样性通过两种测量方式评估：
- α多样性（样本内）：指特定样本中不同物种的数量（丰富度）及其分布（均匀度）。香农指数衡量样本内微生物分布的均匀程度。通常，结肠微生物群的α生物多样性高变异性与健康状态相关；而低α多样性通常与病理状态相关，如过敏、炎症性肠病(IBD)、自身免疫、代谢疾病（如2型糖尿病）、抑郁症和结直肠癌。
- β多样性（样本间）：指两组样本（如帕金森病患者与健康个体）之间物种组成的差异，测量两组之间不同的物种数量。
肠-脑轴
肠道与中枢神经系统(CNS)有着密切的双向关系。肠道通过交感神经和副交感神经系统与大脑通信（称为肠-脑轴），而大脑则通过传入和传出自主神经通路(ANS)与肠道的肌肉层和黏膜层通信。因此，大脑调节肠道运动、免疫力、通透性和黏液分泌。同时，肠道也与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)通信。
肠道微生物可能参与神经活性分子和代谢物的合成，这些物质可能调节各种神经退行性疾病的发病机制，如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症。
肠道微生物群与疾病
代谢性疾病
肠道微生物群失调与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、肝硬化等疾病密切相关。研究表明，肠道微生物群在代谢综合征的发展中扮演关键角色。Vijay-Kumar等通过证明Toll样受体5(TLR5)缺陷的小鼠表现出代谢综合征特征和肠道微生物群改变，证实了肠道微生物群在代谢综合征中的作用。当将这些改变的微生物群转移到野生型无菌小鼠时，它们也表现出该综合征的许多特征。
神经退行性疾病
帕金森病(PD)：
研究显示肠道微生物群失调在加剧帕金森病中起重要作用。一项研究发现，与帕金森病患者粪便中肠杆菌科的相对丰度相比，普雷沃氏菌科物种的丰度较低。普雷沃氏菌科成员是共生菌，通过膳食纤维发酵参与黏液和短链脂肪酸(SCFAs)的产生。普雷沃氏菌科种群的减少导致肠道通透性增加和细菌内毒素的系统暴露，从而引发或维持结肠中α-突触核蛋白的过度表达甚至促进其错误折叠。
肠杆菌科的相对丰度与姿势不稳和步态困难的严重程度呈正相关。肠杆菌科的增加会升高血清脂多糖(LPS)，这是从这些革兰氏阴性细菌的细胞壁衍生的。帕金森病患者由于LPS吸收增加，血液中LPS结合蛋白水平较高。LPS和其他神经毒素穿过肠壁进入血液，导致肠上皮屏障破坏。血液中的LPS可能通过Toll样受体4(TLR4)和核因子-κB(NF-κB)通路诱导系统性炎症。LPS和炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β和IL-6会破坏血脑屏障(BBB)，促进α-突触核蛋白沉积，导致黑质中多巴胺能神经元的破坏。
阿尔茨海默病(AD)：
阿尔茨海默病是一种导致进行性认知功能障碍的神经退行性疾病，其特征是脑内错误折叠的β-淀粉样肽在老年斑中的积累，以及tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结和胆碱能神经元丧失。
肠道菌群失调与肠道通透性和炎症增加相关，可能导致循环中微生物（如螺旋体、1型单纯疱疹病毒、肺炎衣原体）和微生物产物（如β-N-甲基氨基-L-丙氨酸(BMAA)、LPS和微生物淀粉样蛋白）水平升高。BMAA是肠道蓝细菌产生的一种神经毒素，可在新生儿暴露后导致成年大鼠神经退行性变、认知障碍、星形胶质细胞增生和神经原纤维缠结积累。LPS诱导Aβ纤维的形成，是NF-κB的强效诱导剂，已知其参与阿尔茨海默病脑中的神经炎症。
研究显示，阿尔茨海默病患者粪便微生物组中大肠杆菌/志贺氏菌属（表征为促炎）浓度增加，而直肠真杆菌属（表征为抗炎）浓度减少。这种菌群失调可能增加脑淀粉样蛋白沉积并伴随外周炎症。
多发性硬化症(MS)：
多发性硬化症是一种免疫介导的慢性神经系统疾病，其神经病理学特征是脱髓鞘、轴突损伤和神经退行性变。
肠道菌群失调被认为是多发性硬化症神经发病机制的重要环境因素。复发型多发性硬化症(RRMS)的特征是负责产生抗炎反应的细菌减少（如产生IL-10的T调节细胞、CD4+ T细胞、调节性B细胞、耐受性树突状细胞和抑制性巨噬细胞），以及负责促炎反应的细菌丰度增加。
研究发现，RRMS患者中副拟杆菌属(distasonis)和普雷沃氏菌属(copri)的丰度减少。在厚壁菌门中，Dorea和Blautia的浓度增加，而在一些研究中观察到梭菌属和Faecalibacterium的消耗。Faecalibacterium是一种重要的丁酸产生菌，而丁酸产生可能增加Tregs。
肌萎缩侧索硬化症(ALS)：
肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，涉及脑、脊髓和运动神经元的死亡。
在ALS小鼠模型（G93A SOD1转基因小鼠）中，疾病病程可分为三个阶段：a)发病前-60至70天，b)发病-90至100天，c)进行性-120-130天。在发病前阶段，转基因小鼠表现出肠道通透性增加和血脑屏障破坏。SOD1G93A小鼠的粪便显示出丁酸产生菌（如纤维素丁酸杆菌和消化链球菌）水平降低，导致血清和肠道促炎细胞因子IL-17水平升高。
ALS患者的粪便中丁酸产生菌（如Oscillibacter、Anaerostipes和Lachnospira）水平降低，而Dorea的不同物种水平升高。Dorea可能将葡萄糖代谢的终产物合成为乙醇，因此被认为有害。ALS个体血浆中LPS和BMAA水平的变化也被报道。如果这些分子存在于循环中，可能到达中枢神经系统，通过神经炎症和血脑屏障功能恶化促进ALS的发病机制。
肠道微生物群的研究方法
研究肠道微生物群的方法包括：
培养为基础的方法
传统培养方法，但仅能培养约30%的肠道微生物。
基于分子的方法（基于核酸）
- 荧光原位杂交流式细胞术
- 脉冲场凝胶电泳
- 变性梯度凝胶电泳
- 温度梯度凝胶电泳
- 单链构象多态性
基于测序的方法
- 16S rRNA基因或其高变区测序（靶向基因测序）
- 全细菌基因组DNA（宏基因组）测序
- 全细菌mRNA（宏转录组）测序
基于小代谢物检测和定量的方法
- 气相色谱-质谱联用
- 毛细管电泳与质谱联用
- 傅里叶变换红外光谱
- 核磁共振和质子磁共振波谱
肠道微生物群的干预方法
粪便微生物群移植(FMT)
粪便微生物群移植是将健康供体粪便中获得的肠道微生物群引入患者胃肠道的过程。这种方法主要用于治疗由病原微生物或条件致病微生物活动引起的胃肠道疾病。最近，也尝试将FMT应用于代谢综合征、糖尿病、克罗恩病、帕金森病、多发性硬化症、银屑病、神经性厌食症或阿尔茨海默病的治疗。
益生菌
根据FAO/WHO的定义，益生菌是"当以足够量摄入时，对宿主健康有益的活微生物"。含有双歧杆菌和乳酸杆菌的益生菌已被报道可以逆转帕金森病样症状。定期摄入含有益生菌干酪乳杆菌Shirota的发酵乳饮料已被证明可以通过减少帕金森病患者粪便中葡萄球菌的数量来改善肠道运动。
精准医学与个性化治疗
理解肠道微生物群如何影响宿主的个体差异，以及将这种变异性与特定的微生物功能相关联，正在成为个性化医学的一个组成部分。例如，肠道微生物群可以影响药物代谢，包括左旋多巴，这是帕金森病的主要治疗药物。
结论
肠道微生物群是一个复杂的生态系统，对人类健康至关重要。它不仅参与基本的消化和代谢功能，还影响免疫系统、神经系统和整体健康状态。菌群失调与多种疾病相关，包括代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。随着研究的深入，基于肠道微生物群的干预方法（如粪便微生物群移植和益生菌）正在成为有前景的治疗策略。未来的研究需要进一步阐明微生物-宿主相互作用的机制，为开发更有效的诊断和治疗方法提供基础。
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