1. 引言
非甾体抗炎药(NSAIDs)因其抗炎、解热和镇痛特性而成为全球最常消费的药物之一[1]。然而，长期接触NSAIDs会伴随临床相关的不良反应，包括胃肠道(GI)黏膜损伤。虽然上消化道损伤传统上与前列腺素抑制和酸依赖性机制相关，但NSAID肠病的发病机制则复杂得多，涉及肠屏障、胆酸、NSAID的肝肠循环和肠道微生物群之间的多因素相互作用[2,3,4]。高通量测序技术、代谢组学分析和无菌动物模型的进展已显著提高了我们对这些机制的认识。现在，肠道微生物群被视为NSAID相关毒性的关键决定因素，通过调节上皮通透性、氧化还原平衡、胆酸成分和黏膜免疫活性，既是黏膜损伤的介导者也是调节者[5,6,7]。人们越来越关注广泛处方的伴随疗法，如质子泵抑制剂，它们可能通过促进炎症性微生物转变和改变胆汁溶解度而加剧小肠损伤[8]。尽管有这些新认识，除了停药或更换致病药物外，目前仍缺乏预防或减轻NSAID肠病的临床策略。
本综述全面概述了NSAID肠病的主要特征、发病机制以及肠道微生物群在NSAID肠病中的作用机制。我们重点探讨肠道微生物群及其调节如何成为一把双刃剑，在小肠黏膜上发挥保护和有害作用，成为朋友或敌人。与以往综述不同，本文特别关注微生物群靶向治疗策略及其在NSAID肠病中的转化意义，整合了机制见解和新兴临床证据。我们回顾了微生物群靶向治疗策略的临床前和临床证据，如抗生素、益生菌、益生元、β-葡萄糖醛酸酶抑制剂和粪便微生物群移植(FMT)，并探讨了靶向微生物群调节如何改变NSAID肠病的自然病程，这种疾病在临床实践中经常被忽视。
2. NSAID引起的胃肠道损伤：毒性的异质性与表现
非甾体抗炎药(NSAIDs)是全球最常用的药物类别之一[1]。2019年，NSAID全球市场估计为155.8亿美元，预计到2027年将扩大到约243.5亿美元[9]。然而，它们的广泛使用伴随着一系列不良反应，包括肾功能障碍、肝毒性、主要心血管事件风险增加以及胃肠道(GI)损伤[10,11]。EVIDENCE研究数据显示GI不良事件发生率为每100人年19例，上GI道并发症远多于下GI道(12%对比1%)[12]。在NSAID相关GI并发症中，消化性溃疡病历来被视为最临床相关的问题。长期NSAID暴露约占所有消化性溃疡病例的36%，每年约有3-4.5%的NSAID使用者出现症状性上GI溃疡，其中近1.5%的患者出现严重并发症，包括胃肠道出血、穿孔或梗阻[13,14,15]。
相比之下，与NSAID使用相关的小肠损伤一直被认为较不常见，这种认知在很大程度上归因于过去在可视化和评估小肠黏膜方面的技术限制。21世纪初胶囊内镜的出现后，多项研究一致证明了NSAID使用与小肠损伤之间的实质性风险。在健康志愿者短期口服NSAID暴露后，高达75%的受试者观察到黏膜损伤[16,17,18]。在长期NSAID使用者中报告了小肠损伤的高患病率：特别是，在使用NSAID超过三个月的关节炎患者中，71%的患者检出黏膜损伤，而未使用NSAID者仅为10%[19]。同样，在类风湿关节炎的长期NSAID使用者中，81%的患者检测到黏膜损伤，而对照组为33%，一致表明小肠存在显著的毒性[20]。NSAID肠病通常表现为隐匿性，大多数患者即使有显著的黏膜损伤仍保持无症状[16,21]。在出现GI症状的患者中，约20%的病例可检测到小肠黏膜损伤。这些患者的症状通常非特异，可能包括铁缺乏性贫血(由隐匿性GI出血引起)、低白蛋白血症(由蛋白丢失性肠病引起)，以及较少见的腹痛、腹泻或腹胀[22,23,24]。约1%的患者出现NSAID肠病的严重并发症，如显性胃肠道出血(黑便和/或便血)、小肠狭窄(隔膜病)、梗阻和/或穿孔[18,25]。
NSAID肠病的诊断依赖于临床怀疑(包括用药史)、实验室标记物(如粪钙卫蛋白)以及通过视频胶囊内镜(VCE)或设备辅助肠镜检查对小肠黏膜的直接可视化。如果临床表现不显著，用药史至关重要。粪钙卫蛋白升高可能支持临床怀疑；然而，它与小肠病变的存在或严重程度缺乏可靠的相关性[17,18,26]。因此，目前没有生物标志物可以替代内镜检查进行准确诊断。VCE或DAE的内镜评估可发现多种病变，从红斑、红点、黏膜损伤(糜烂和溃疡最为常见)到隔膜样狭窄[20,25]。多发病变较为常见，其分布受治疗持续时间和患者病史影响[27]。在疑似NSAID肠病的患者中，放射影像学(包括计算机断层成像CT和磁共振肠造影)对检测小或细微黏膜病变的敏感性有限。因此，CT/MR肠造影主要用于评估肠腔通畅性并排除肠腔狭窄、深溃疡和狭窄等结构并发症[28,29]。
NSAID肠病的组织病理学特征异质且常为非特异性，但存在一些一致观察到的模式。典型发现包括局灶性活动性肠炎、中性粒细胞或混合炎症浸润增加，在慢性病例中可见建筑结构紊乱而无真正的扭曲[30,31]。严重病例可能出现绒毛萎缩、上皮细胞凋亡或坏死性肠炎[30,31]。隔膜样狭窄是由黏膜下纤维化和肌层黏膜破裂引起的同心、薄的纤维性环状狭窄，由慢性溃疡继发，是诊断性特征但很少在常规活检中捕获[30,32]。隔膜病的其他相关发现包括嗜酸细胞性肠炎、炎性纤维样息肉、肠囊性积聚症和神经肌肉或血管错构瘤样变化[33]。
与克罗恩病的鉴别可能具有挑战性，因为组织学特征存在重叠。克罗恩病通常表现为透壁性炎症、深线性或裂隙性溃疡、节段性受累、建筑结构扭曲和非干酪样上皮样肉芽肿(见于<20%的病例)[34]。潘氏细胞增生和假幽门化生或假隐窝化生在克罗恩病中更为常见，但也可发生在NSAID诱导的回肠炎中。值得注意的是，假幽门化生在克罗恩病中占23%，而在NSAID相关病例中占13%；假隐窝化生似乎对克罗恩病更具特异性[35]。最后，尽管停用NSAID后黏膜损伤持续存在或进展支持克罗恩病的诊断而非药物诱导的肠病。
3. NSAID肠病：病理生理学
NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)酶介导的前列腺素-内过氧化物途径增加GI不良事件风险[36]。已确定两种主要的COX同工酶：COX-1组成性表达，在维持胃黏膜完整性方面发挥关键作用；COX-2是一种诱导型酶，炎症细胞因子刺激后上调。根据化学结构和对COX-1和COX-2同工酶的选择性抑制，NSAIDs分为非选择性(如双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生、乙酰水杨酸)和选择性(如塞来昔布)NSAIDs。虽然NSAID的治疗抗炎作用主要归因于COX-2抑制，但GI毒性主要源于COX-1抑制，导致前列腺素合成减少和随后的黏膜防御机制受损[37,38]。因此，非选择性NSAIDs和COX-2选择性抑制剂在作用机制和GI毒性谱方面存在显著差异。非选择性NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2酶，与上消化道和下消化道损伤(包括肠病和结肠病)相关，轻度至中度GI事件发生率较高[39,40]。相反，COX-2选择性抑制剂通过保留COX-1途径维持胃黏膜保护，导致上消化道并发症(如溃疡和出血)风险显著降低，这已在随机试验和荟萃分析中得到证实[39,41]。在小肠中，选择性COX-2抑制剂似乎也引起较少损伤，这已通过随机、双盲临床数据证实[17,26,42-44]。然而，观察性研究表明，慢性COX-2抑制剂使用者与长期使用非选择性NSAIDs的使用者相比，小肠病变的患病率可能相当，表明保护优势可能随着长期暴露而减弱[45-47]。乙酰水杨酸(ASA，即阿司匹林)传统上被认为对小肠安全，因为其在上消化道快速吸收、局部活性有限且缺乏肝肠循环。然而，它也与小肠损伤相关[48]。在研究中，低剂量阿司匹林相关的病变发生率与非选择性NSAIDs相当，特别是肠溶制剂，后者会将更高浓度的药物暴露于小肠[49-52]。
NSAID相关的损伤机制在胃和小肠之间存在显著差异。胃部损伤是酸依赖性的，可使用质子泵抑制剂(PPIs)缓解；而小肠损伤则是由微生物群、胆酸和某些NSAIDs的肝肠循环之间更复杂的相互作用引起的[10,53]。事实上，PPIs的使用可能增加NSAID引起的小肠损伤风险，因为酸抑制可以通过改变肠道微生物群来促进肠病[54]。低胃酸促进口腔细菌过度生长，并使肠道微生物群向增加肠杆菌科和链球菌科物种同时减少有益厌氧菌如双歧杆菌的方向转变[54,55]。从机制上讲，改变的胆汁成分和细菌过度生长与NSAID诱导的屏障功能障碍协同作用，加剧黏膜炎症。根据胶囊内镜研究，PPI联合用药使严重NSAID肠病的风险增加五倍[56,57]。
通过减少前列腺素产生，NSAIDs损害了对维持血流、粘液和液体分泌以及运动性至关重要的黏膜防御[58,59,60]。同时，NSAIDs通过解耦氧化磷酸化导致线粒体功能障碍，进而引起上皮细胞变化，如空泡形成、肿胀和嵴丧失，最终导致细胞死亡和损伤相关分子模式(DAMPs)释放[61-63]。细胞膜和线粒体破坏释放的核蛋白之一是高迁移率族框蛋白1(HMGB1)。细胞外HMGB1作为DAMP触发严重炎症，通过激活Toll样受体(TLR)2/4和RAGE(晚期糖基化终产物受体)，促进细胞因子释放(TNF-α等)并激活NF-κB通路，从而加重NSAID诱导的损伤[64]。NLRP3炎性小体也通过将前体IL-1β转化为活性IL-1β来促进损伤，后者是NSAID诱导肠道损伤的核心介质[65]。氧化应激和内质网(ER)应激进一步加剧黏膜损伤：通过抑制线粒体复合物I，NSAIDs增加ROS产生和DNA损伤，而ER应激促进NLRP3激活并导致上皮细胞死亡，削弱屏障完整性[66-68]。
3.1 微生物群的NSAID诱导变化
NSAID诱导的黏膜损伤产生的氧化应激是肠道微生物群病理性转变的关键驱动因素。氧气可用性对塑造肠道微生物生态学起着基础性作用；即使是轻度增加的管腔氧水平也能有利于对氧化条件耐受性更高的细菌，从而导致菌群失调[69]。在氧化应激等增加管腔氧的条件下，专性厌氧菌(尤其是丁酸产生菌)被选择性耗尽。这反映了它们对分子氧和活性氧(ROS)的高度敏感性，因为关键厌氧代谢酶的催化位点本身对分子氧和ROS具有内在的脆弱性[70]。同时，丁酸减少导致肠细胞和结肠细胞代谢重编程，通过减少线粒体β-氧化和上皮氧消耗，维持有利于兼性厌氧菌的环境，强化菌群失调[71]。作为这种改变的微环境的结果，NSAIDs诱导肠道微生物群向促炎性革兰氏阴性菌转变，如变形菌门和拟杆菌门[72,73]。作为兼性厌氧菌，变形菌门可根据氧气可用性调整其代谢状态：它们利用氧气作为末端电子受体进行有氧呼吸，但在低氧条件下通过使用硝酸盐等炎症衍生电子受体进行厌氧呼吸[74]。同样，尽管拟杆菌门是专性厌氧菌，但与丁酸产生菌的厚壁菌门相比，它们具有更高的耐氧性。这种耐受性已归因于更强大的抗氧化系统，包括过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，以及内在的胆汁抗性，这是NSAID肠病中的重要特征，因为胆汁酸暴露通常增加[75,76]。革兰氏阴性菌的增强适应性还通过其结构特征得到支持；与革兰氏阳性菌不同，革兰氏阴性菌具有更复杂的细胞包膜，由内膜、外膜和周质空间内薄肽聚糖层组成。这种结构提供了物理屏障，限制活性氧和其他有毒分子的穿透[77]。最近的一项体外研究证实，氧化应激减少丁酸产生菌群，而兼性好氧菌基本不受影响，拟杆菌门展现出高适应性[75]。
除了组成变化外，对小鼠模型的16S rRNA基因测序分析表明，吲哚美辛给药还诱导微生物代谢途径的功能变化，特别是与ATP、血红素生物合成和戊糖磷酸途径相关的途径[78]。有趣的是，这些变化也可能提供保护以防止进一步损伤。如Xiao等人所示，将吲哚美辛处理的小鼠粪便微生物群移植给未经处理的受体可降低对随后吲哚美辛损伤的易感性，表明处理后的微生物群已获得保护表型[78]。然而，证实微生物群适应性的是，现有研究表明NSAID诱导的肠通透性改变和肠道微生物群在停药后是可逆的。在一项对照人体研究中，吲哚美辛给药与粪便样本和十二指肠抽吸物中微生物多样性的减少相关，通过16S rRNA基因测序评估。值得注意的是，这些改变在停药后4-6周内恢复到基线水平，没有持久性或表观遗传改变的证据[79]。当然，自20世纪70年代末以来，已证明吲哚美辛在无菌小鼠中不会引起明显损伤，而用常规微生物群定植恢复了病变形成[72]。在此背景下，可以推测正常共生群落是启动黏膜损伤所必需的，但在暴露于NSAIDs后某些适应性转变可能提供对进一步损伤的保护[78]。此外，可以推测长期使用NSAID是持续改变微生物生态学和克服其适应性的必要条件。
3.2 肠道微生物群的致病作用
导致肠损伤的级联涉及定植的肠道微生物群、其代谢产物和病原体相关分子模式(PAMPs)。此过程中的一个关键事件是脂多糖(LPS)的管腔和系统暴露增加，这是革兰氏阴性菌的结构组分，作为一种强有力的PAMP，是微生物群依赖性黏膜损伤的主要驱动因素。细菌LPS与肠道上皮细胞和免疫细胞上的TLR4结合，激活MyD88依赖性NF-κB信号通路，促进促炎细胞因子释放(TNF-α、IL-6和IL-12)及白细胞募集，最终导致黏膜损伤[80-85]。与这一机制一致，实验模型表明TLR4缺陷小鼠中的NSAID诱导肠病明显减轻，证实TLR4-MyD88-NF-κB轴在黏膜炎症中的核心作用[86]。
额外的微生物群依赖性DAMPs有助于炎症放大。其中，高迁移率族框蛋白1(HMGB1)是关键介质。LPS是HMGB1释放的强效实验诱导剂，后者通过TLR4和RAGE依赖的NF-κB激活维持炎症信号[87,88]。最近的研究表明，用肠病原体定植的无菌模型表现出显著增加的HMGB1水平，HMGB1及其下游信号通路(包括HMGB1/RAGE/NF-κB)的药理阻断可减轻NSAID诱导的肠道损伤[64,89]。此外，HMGB1抑制还通过TLR4依赖性机制减轻LPS诱导的黏膜损伤[90]。
胆酸(BA)代谢是NSAID肠病中另一个主要的微生物群依赖因素[91]。肠道细菌如拟杆菌门、产气荚膜梭菌、单核细胞增生李斯特菌、乳酸杆菌门和双歧杆菌门将初级BAs转化为次级BAs，这一过程可能加剧肠道炎症[92,93]。特别是次级BAs，包括熊去氧胆酸和去氧胆酸，已被证明通过诱导IL-8产生和激活NF-κB信号通路来加剧NSAID诱导的损伤[94,95]。相反，缺乏次级BAs的无菌小鼠对NSAID诱导的肠道损伤的易感性降低[96]。肝肠循环为肠道微生物群进一步贡献于药物毒性的额外机制。许多NSAIDs经肝脏葡萄糖醛酸化，形成酰基葡萄糖醛酸缀合物，排泄入胆汁并递送到肠道管腔。在这里，细菌β-葡萄糖醛酸酶水解这些缀合物，再生母体药物，从而重新暴露肠黏膜于有毒的配基，这些配基可被重新吸收，导致直接局部损伤[97-99]。同时，革兰氏阴性菌及其LPS成分通过TLR4激活进一步放大黏膜炎症[90]。此外，NSAIDs与BAs和磷脂酰胆碱竞争性结合，形成破坏磷脂膜并进一步加剧黏膜损伤的细胞毒性混合胶束。尽管在临床前研究中有这些发现，但临床证据表明UDCA-NSAID联合使用不会导致小肠损伤恶化。因此，NSAID患者使用UDCA应遵循常见适应症[100,101]。
肠道微生物群衍生的代谢物对维持上皮完整性和免疫稳态起着基础性作用。这些包括短链脂肪酸(SCFAs)、BAs、支链氨基酸、氧化三甲胺、色氨酸衍生物和吲哚，它们共同支持上皮能量代谢和屏障功能[102]。SCFAs在增强屏障完整性方面特别重要，通过激活NLRP3依赖性IL-18释放[103,104]。因此，在菌群失调条件下，SCFAs的耗竭可能加剧NSAID诱导的损伤，特别是老年人长期使用NSAIDs时，他们表现出如异丁酸、异戊酸和L-乳酸等SCFAs水平降低[103]。在菌群失调条件下，其他代谢物可促进肠道屏障功能障碍和炎症，如主要由胃肠道中肠嗜铬细胞产生的神经递质5-羟色胺(5-HT)。在NSAID处理的小鼠中，5-HT产生增加，受SCFAs和次级BAs的刺激[105]。通过激活5-HT3受体，5-HT促进肠高动力性，这是与NSAID肠病相关的致病事件，可增加对黏膜的机械应力、破坏保护性黏液层，促进细菌穿透至黏膜[106-108]。
4. 微生物群调节策略预防NSAID肠病
为预防上消化道NSAID相关毒性，国家和国际食品和药物管理局建议在需要NSAID使用的患者中联合处方PPIs，特别是那些同时存在GI损伤风险因素(如同时使用阿司匹林、抗凝剂和/或既往有GI溃疡病史)的患者[109,110]。相反，对于预防小肠毒性，临床实践中没有推荐的具有确证疗效的干预措施。矛盾的是，PPIs已被证明会加重NSAID引起的损伤，对肠道微生物群产生负面影响。这些看似矛盾的发现应在整体临床背景下解释；由于PPIs仍是预防上消化道NSAID相关并发症的既定策略，其使用应由个体化的风险-获益评估而非常规劝阻来指导[53]。环境因素，包括抗生素暴露、吸烟和应激，也调节微生物群并可能影响NSAID毒性。鉴于肠道微生物群在NSAID肠病发病机制中的重要作用，治疗策略越来越关注可调节肠道微生物群的方法。目前研究中的方法包括不可吸收抗生素、各种益生菌、饮食化合物和微生物群衍生的代谢物。尽管这些干预措施异质，但它们的共同目标是通过恢复微生物平衡、增强上皮屏障功能和减轻肠道炎症来减轻黏膜损伤。目前大多数证据来自基础科学，但内窥镜和胶囊研究已将这些实验发现转化为临床相关性。
4.1 抗生素
肠道微生物群的抗生素调节是预防NSAID肠病最早且最有效的策略之一。数十年前已显示广谱抗生素如新霉素和甲硝唑可减轻啮齿动物中吲哚美辛诱导的肠损伤[6]。2007年，Watanabe等人表明，靶向革兰氏阴性菌的抗生素(如氨苄西林或阿齐霉素)可减少吲哚美辛诱导的小肠损伤。相反，靶向革兰氏阳性菌的抗生素(如万古霉素)不提供保护[80]。最近，利福昔明——一种不可吸收、对微生物群有调节作用的抗生素——被证明在与双氯芬酸合用时可减少黏膜损伤。利福昔明通过减少促炎性细菌门、通过TLR和炎性小体途径抑制促炎信号传导来调节微生物群组成(恢复益生菌类群如乳酸杆菌，这些类群通常在NSAID暴露后减少)，增加闭合蛋白表达，降低黏膜细胞因子产生和NLRP3激活，从而减少肠道黏膜氧化应激[111]。值得注意的是，当利福昔明在无NSAID联合使用的大鼠中给药时，未观察到这种调节作用，表明其影响在NSAID诱导的改变背景下才显现。这些临床前发现已在一项使用胶囊内窥镜评估NSAID诱导损伤的随机安慰剂对照临床试验中得到证实。在60名接受双氯芬酸和奥美拉唑的健康志愿者中，14天利福昔明治疗(400毫克，每日两次)显著降低了小肠黏膜损伤发生率(20%对比43%)[112]。
这些发现表明利福昔明可能是预防NSAID肠病的有前景的策略，特别是当与PPI合用时。然而，现有的临床证据仍然有限，不足以支持常规预防性使用。此外，由于抗生素耐药风险，长期治疗应谨慎使用。未来临床试验需要确定其临床有效性和安全性，才能给出明确建议。
4.2 益生菌
益生菌是另一个正在探索的研究领域。大多数候选微生物已在临床前模型中评估，显示出有希望的保护机制，但仍需在人体中验证。例如，在小鼠吲哚美辛诱导肠病模型中，口服乳酸杆菌CRL 431和乳酸乳杆菌CNCM I-1518减轻了肠损伤，通过宏观检查和组织学分析评估，维持绒毛结构、潘氏细胞和杯状细胞群落、抗菌活性，并减少促炎细胞因子[113]。同样，乳酸乳杆菌雪白变种预处理通过增加局部乳酸产生，抑制LPS/TLR4驱动的炎症级联反应，从而保护小肠免受吲哚美辛诱导的损伤[114]。在双氯芬酸诱导肠病大鼠模型中也报道了布拉酵母菌CNCM I-745的类似保护模式[115]。双氯芬酸不仅改变了粪便和回肠样本中的微生物群，还增加了粪便丁酸水平，反映了由于丁酸转运蛋白下调导致的黏膜吸收减少。布拉酵母菌CNCM I-745的给药显著减轻了组织学损伤、炎性标记物(髓过氧化物酶、TNF和IL-1β)、氧化应激和微生物群改变。值得注意的是，只有预防性治疗恢复了丁酸转运蛋白表达并正常化丁酸水平，突显了益生菌策略中时间的重要性[115]。青春双歧杆菌作为共生菌种，通过其细胞表面多糖抑制TNF-α和其它细胞因子，部分是通过与LPS竞争CD14结合，抑制TLR4-NFκB通路的激活[116]。与这些观察结果一致，青春双歧杆菌显著减轻了大鼠萘普生诱导的肠病，尽管其精确保护机制尚未完全明确[7]。
虽然大多数证据来自小鼠模型，但人类研究开始探索益生菌对预防NSAID小肠损伤的潜在保护作用。一项75名接受乙酰水杨酸的健康志愿者的双盲研究表明，联合使用青春双歧杆菌Bif195显著降低了小肠损伤，通过胶囊内窥镜评估[117]。黏膜损伤使用Lewis评分评估，该评分评估绒毛水肿、溃疡和狭窄，以及红点计数[118]。重要的是，这种保护作用未改变系统血栓烷B2水平，表明不影响阿司匹林的抗血小板活性。尽管这种保护作用的分子机制尚不明确，一个建议的机制是菌毛相关蛋白Tad E，该蛋白在口服青春双歧杆菌Bif195后对宿主结肠上皮细胞具有增殖作用[117]。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中也观察到鼠李糖乳杆菌(LG)OLL2716的类似保护作用。在此研究中，连续六周每日两次食用含有LG OLL2716的酸奶显著减少阿司匹林诱导的小肠损伤[119]。通过在干预前后使用胶囊内窥镜评估黏膜病变(包括溃疡和出血)，证实了与安慰剂相比的明确保护作用。益生菌介导的保护在健康志愿者的双盲研究中得到进一步支持，其中益生菌混合物VSL#3在吲哚美辛暴露前和期间给药，减轻了NSAID诱导的肠炎[120]。而安慰剂导致粪便钙卫蛋白(FC)在数天内持续上升，VSL#3将这种增加限制在一天内，表明对吲哚美辛诱导肠炎有保护作用。然而，并非所有益生菌都显示出相似的效果。在一项健康志愿者的随机安慰剂对照双盲研究中，吲哚美辛暴露前和期间给予青春双歧杆菌subsp. lactis 420 (B420)未能防止NSAID相关FC升高，与安慰剂组相似[121]。因此，尽管所选研究结果令人鼓舞，但现有证据表明益生菌对NSAID肠病的保护作用是菌株特异性的，强调在推荐临床使用前需进一步研究以确定最有效益生菌菌株、治疗方案和目标人群。
4.3 饮食化合物和微生物代谢物
饮食模式对肠道微生物群的组成和适应性起关键调节作用，从而影响NSAID诱导损伤的易感性。基于实验证据，高脂西方饮食(HFDs)通过增加变形菌门和脱硫弧菌科丰度，增强内毒素负荷，并上调IL-17A介导的炎症，从而加剧肠病[122]。Sugimura等人的研究表明，与标准饲料相比，HFD喂养的小鼠对吲哚美辛诱导肠损伤更为敏感，并且IL-17A中和或从对照小鼠移植微生物群显著改善了损伤[122]。Arron等人评估了饮食和NSAIDs对小鼠肠吻合口愈合的协同作用：西方饮食联合双氯芬酸导致菌群失调、上皮屏障功能障碍和吻合口漏——单独任何一种因素均未观察到此效果。相反，高纤维和植物性饮食增强微生物多样性，促进SCFA产生(尤其是丁酸)，与肠道炎症减少和屏障功能改善相关，提供黏膜保护。Wallace等人观察到，可溶性纤维如果胶和瓜尔胶可增强SCFA产生，并在不损害NSAID抗炎功效的情况下减少大鼠空肠和回肠损伤60-90%[123]。此外，富含多酚、抗性淀粉和ω-3脂肪酸的饮食被提出可增强微生物衍生丁酸合成，进一步稳定上皮紧密连接[124]。在多酚中，白藜芦醇因其对NSAID肠病的潜在保护作用而日益受到关注。在低氧条件下NSAID诱导肠损伤的大鼠模型中，白藜芦醇给药减轻了黏膜损伤，减少了促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α)，增加了抗炎IL-10，并恢复了紧密连接蛋白(ZO-1、闭合蛋白)[125]。这些效果伴随着TLR4/NF-κB/IκB信号通路下调和肠道微生物群显著变化，包括治疗后梭菌丰度增加[125]。文献支持白藜芦醇可调节肠道微生物群、促进有益细菌种群并增强肠道屏障完整性的机制，这些特征与NSAID肠病的发病机制高度相关[126]。
人类关于NSAID肠病中饮食干预的研究仍然缺乏。最近一项对健康志愿者的研究评估了增加普拉氏粪杆菌丰度的益生元策略。普拉氏粪杆菌是一种革兰氏阳性共生的丁酸产生菌，在NSAID肠病中通过发挥抗炎作用、支持肠道稳态和肠道屏障完整性而发挥保护作用[127]。作者证明，口服麦芽糖酸和乳糖酸可增加普拉氏粪杆菌丰度，这种效果似乎由拟杆菌属介导，后者将这些寡糖的葡糖醛酸组分转化为葡糖酸，作为普拉氏粪杆菌利用的底物，从而促进其生长[128]。
微生物群衍生的代谢物也已成为有前景的候选物。小鼠研究证明，由共生细菌(即罗伊乳酸杆菌)产生的色氨酸衍生物——吲哚——显著减轻吲哚美辛诱导的肠病。吲哚与NSAID合用可减少黏膜炎症、组织学损伤和粪便钙卫蛋白水平。此外，吲哚预防NSAID诱导的菌群失调并使肠道黏膜的促炎转录特征正常化。这些发现表明，微生物群衍生的代谢物可能在NSAID肠病的发病机制中发挥保护作用[86]。所有这些证据强调了NSAID肠病的多因素性质，并需要在实验和临床环境中考虑宿主饮食背景[129]。
尽管饮食和益生元干预显示出有希望的微生物群调节作用，但大多数现有证据来自临床前模型，稳健的临床数据仍然缺乏。
4.4 其他治疗策略
细菌β-葡萄糖醛酸酶抑制已成为解耦NSAID治疗功效与肠道毒性的成功临床前策略。LoGuidice等人表明，选择性抑制这种酶预防了小鼠中双氯芬酸诱导的黏膜溃疡，不影响全身药效或细菌活力。通过阻断酰基葡萄糖醛酸的去共轭，这些试剂阻断肝肠循环，防止管腔中NSAID代谢物积累。β-葡萄糖醛酸酶抑制剂因此成为需要进一步临床评估的有前景的微生物群靶向药物[130]。粪便微生物群移植(FMT)也因恢复健康微生物生态系统并减轻NSAID诱导损伤的能力而被考虑作为潜在治疗策略[78]。Wang等人基于FMT恢复微生物多样性的能力、增加SCFA产生、抑制LPS/TLR4信号传导和调节免疫反应，提出FMT用于难治性肠病[8]。
尽管目前尚无专门针对NSAID肠病的临床试验，其在其他胃肠道疾病(如艰难梭菌感染和炎症性肠病)中的成功为未来研究提供了有力依据[57]。
其他实验策略包括释放硫化氢的NSAIDs[131]、前列腺素类似物(米索前列醇、瑞巴派特)和胆酸螯合剂[123,132]。这些药物通过维持黏膜灌注或减少去污胆汁毒性发挥作用，而非直接改变微生物群。在这种情况下，由于微生物群、胆酸受体(FXR, TGR5)和黏膜免疫信号传导之间的相互作用，它们可能与微生物群靶向治疗产生协同作用[86,122]。然而，尚无临床研究评估这些药物。至于米索前列醇，其功效和安全性应在临床环境中进行测试，因为其流产特性，其使用可能仅限于特定患者。
5. 当前局限性和未来展望
尽管越来越多的证据强烈支持肠道微生物群在NSAID肠病中的保护作用，但现有数据大多仍来自动物模型，向临床实践的转化仍然有限。人类研究很少，只有少数研究使用内窥镜或胶囊内窥镜评估小肠黏膜损伤。这些局限性共同突显了对整合微生物群分析与内窥镜终点的精心设计的人体临床试验的需求，阐明微生物群靶向干预在NSAID肠病中的治疗潜力。然而，认识到肠道微生物群在NSAID肠病中起因果作用，重塑了当前应用于治疗此状况的治疗选择，目前仅限于停用NSAID和内窥镜/手术治疗以处理小肠狭窄和/或溃疡性病变。此外，肠道微生物群作用的新见解为超越当前经典预防策略(如酸抑制，已被证明甚至有害)的多种临床策略打开了大门，并可能整合到当前临床实践中。本综述收集了该领域的最新证据，并介绍了一种针对"肠道微生物群"的潜在药理学策略来治疗NSAID肠病。如人类研究所示，特定益生菌菌株(如青春双歧杆菌Bif195、鼠李糖乳杆菌OLL2716和VSL#3)已显示可减轻使用NSAIDs患者的十二指肠炎症。间接地，相同的通过增加普拉氏粪杆菌丰度的益生元化合物(如麦芽糖酸和乳糖酸)也达到了目的，后者是著名的抗炎细菌。前列腺素类似物，如米索前列醇和瑞巴派特，也可能在减少黏膜损伤方面发挥作用。
首先，应评估PPI合用、高龄和慢性NSAID暴露以预测和预防小肠损伤：在没有上消化道风险因素的长期NSAID使用者中避免不必要的PPI使用可能是一个选择，同时考虑COX-2选择性药物(尽管应权衡潜在的心血管和肾脏风险，并且小肠损伤风险并未消除)[3,56,133,134]。其次，促进高纤维、植物性饮食以维持SCFA产生细菌，以及避免广谱抗生素过度使用，可能有助于减轻黏膜损伤[111,122,123]。第三，在高风险患者中可考虑利福昔明或靶向益生菌补充，而FC和血红蛋白水平可能有助于检测和监测亚临床肠病。然而，应避免长期使用利福昔明，以防止抗生素耐药性[8,57,135]。NSAID肠病预防和管理的概念性专家意见框架如图2所示，不应被解释为临床决策工具。
在不久的将来，多组学整合(结合宏基因组学、代谢组学和转录组学)将更好地阐明宿主-微生物群-药物相互作用。同样，评估微生物群靶向干预(rifaximin、益生菌、β-葡萄糖醛酸酶抑制剂、FMT)的随机、安慰剂对照研究，使用标准化内窥镜或生物化学结果，将澄清如何有效预防和治疗NSAID胃肠道毒性，最终提高患者安全性。
文献搜索策略：本叙述性综述通过系统检索PubMed/MEDLINE数据库进行，旨在识别调查NSAID肠病病理生理学的研究，特别关注肠道微生物群相关机制和微生物群靶向治疗策略。
PubMed/MEDLINE数据库被系统检索了2025年9月之前发表的文章。搜索策略结合了医学主题词(MeSHs)和自由文本词，包括："非甾体抗炎药物"、"NSAIDs"、"肠病"、"小肠损伤"、"小肠损伤"、"肠道通透性"、"肠道微生物群"、"微生物组"、"菌群失调"、"益生菌"、"益生元"、"抗生素"、"粪便微生物群移植"和"β-葡萄糖醛酸酶"。使用布尔运算符("AND"、"OR")优化搜索。
纳入研究包括解决NSAID诱导小肠损伤流行病学、病理生理学、宿主-微生物群相互作用和微生物群靶向干预的临床前(体外和动物模型)和临床研究(随机对照试验、队列研究、病例-对照研究和观察性研究)。仅考虑用英语发表的文章。通过手动筛选选定文章和综述论文的参考文献列表确定了其他相关研究。
排除仅关注上消化道毒性的研究、病例报告、会议摘要、社论和非同行评审文献。根据标题和摘要筛选检索记录，随后评估潜在相关文章的全文。优先考虑提供微生物群介导肠损伤的机制见解和评估NSAID肠病诊断、预防或治疗策略的临床研究。
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