科学家开发出一种新方法，可在体内直接重新编程抗癌免疫细胞，无需复杂的体外制造流程。该技术利用双粒子递送系统，将CRISPR-Cas9基因编辑工具和嵌合抗原受体（CAR）的DNA指令精准递送至血液中的T细胞，并在特定位点整合。小鼠实验显示，单次注射即可在两周内清除几乎所有白血病、多发性骨髓瘤甚至实体瘤，且体内生成的T细胞比体外制造的更具活性。这一突破有望大幅降低CAR-T疗法的成本、缩短等待时间，使更多医院和患者能够获得这种救命治疗。
一种新的CAR-T疗法方法正在重新定义抗癌免疫细胞的工程化方式。
多年来，针对某些血癌最有效的治疗方法之一——CAR-T细胞疗法，一直依赖于一个复杂、多步骤的过程。医生提取患者的免疫细胞，送往专业实验室进行基因改造，再通过输注回输给患者。虽然这种方法改变了癌症治疗，但整个过程可能需要数周，费用往往高达数十万美元，限制了众多患者的使用。
加州大学旧金山分校的研究人员现已开发出一种在体内直接重新编程这些抗癌细胞的方法。新方法有望消除外部制造的需求，大幅降低成本并缩短治疗时间。
这是科学家首次在不将细胞取出体外的情况下，将一段大型DNA序列精准插入人类T细胞的特定位点。这种靶向技术比传统使用病毒随机插入DNA的方法表现更好。该发现的意义不仅限于CAR-T疗法，还可能推动细胞和基因治疗领域的更广泛应用。
在3月18日发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究团队在具有人类免疫系统的小鼠身上测试了该方法。治疗成功清除了侵袭性白血病、多发性骨髓瘤甚至一种实体瘤。
“我认为这只是一波新疗法的开始，这些疗法将真正改变现状并拯救无数生命，”加州大学旧金山分校医学副教授、新论文的资深作者Justin Eyquem博士说。“能参与其中我感到无比兴奋。”
分子剪刀编辑基因
CAR-T细胞疗法的工作原理是武装T细胞（免疫系统的关键组成部分）以新的基因指令，帮助它们识别并摧毁癌细胞。这些指令产生嵌合抗原受体，位于T细胞表面，像传感器一样工作。当它们检测到癌细胞上的特定蛋白质时，就会触发T细胞发起攻击。目前，美国食品药品监督管理局已批准七种CAR-T疗法用于治疗血癌。
尽管有效，但这些疗法仍然难以获得。费用通常在40万至50万美元之间，生产过程需要专门的设施和数周时间。在此期间，疾病可能继续进展。患者还必须事先接受高强度化疗，为改造后的细胞腾出骨髓空间，这一过程对老年或体弱患者尤其具有挑战性。
“这已经成为一个全球性的可及性问题；许多本可以从CAR-T细胞中获益的患者要么负担不起，要么无法及时获得治疗，”Eyquem说。“该领域一直在大力推动尝试直接在体内生产这些细胞。”
这一概念，即体内制造，也可能消除预处理化疗的需求。
为了实现这一目标，Eyquem及其同事，包括来自格莱斯顿研究所、杜克大学和创新基因组学研究所的研究人员，开发了一种双粒子递送系统。该系统将CRISPR-Cas9基因编辑工具（通常被称为分子剪刀）直接递送至血液中的T细胞。一种粒子表面涂有与CD3结合的抗体，CD3是一种仅存在于T细胞上的蛋白质，有助于确保系统靶向正确的细胞。
第二种粒子包含构建抗癌CAR的DNA指令，以及将其插入T细胞基因组特定位点的指南。该位点充当一个“开关”，仅在T细胞中激活。只有当DNA被插入到这个精确位置时，新的受体才会产生。这些粒子还被设计成避免被免疫系统快速清除。
“当你在体外制造这些细胞时，你可以进行大量的质量控制，以确保最终只得到重新设计的T细胞，”Eyquem说。“在体内，我们无法进行这种制造后的质量控制，因此我们确实需要事先优化方法，以避免改变任何其他细胞。”
两周内清晰检测到癌症
由共同第一作者William Nyberg博士和Pierre-Louis Bernard博士（均为加州大学旧金山分校博士后研究员）领导的团队，在患有侵袭性白血病的小鼠身上测试了该系统。单次注射在两周内清除了几乎所有小鼠体内的所有可检测癌症。在某些器官中，工程细胞占免疫细胞的40%，并清除了骨髓和脾脏中的癌细胞。
该方法对多发性骨髓瘤和一种实体肉瘤肿瘤也有效。由于实体瘤通常对CAR-T疗法有抗性，这一结果尤为突出。
体内工程化的T细胞似乎也比实验室生产的T细胞表现更好。
“特别值得注意的是，我们体内产生的细胞实际上看起来比我们在实验室制造的更好，”Eyquem说。“我们认为，当细胞被取出体外并在实验室中培养时，它们会失去一些‘干性’和增殖能力，而这里不会发生这种情况。”
该方法仍需要适应人类使用，并需要进行临床试验以评估安全性和有效性。为了支持这一努力，Eyquem及其合作者成立了一家名为Azalea Therapeutics的公司，以推进该技术。
“如果我们能将其转化到人类身上，我们就能大幅降低成本，消除等待时间，并有可能让社区医院——不仅仅是主要癌症中心——提供这些救命疗法，”他说。“这将真正实现CAR-T细胞疗法的可及性民主化。”
参考：William A. Nyberg, Pierre-Louis Bernard, Wayne Ngo等人，“体内定点工程化重新编程T细胞”，2026年3月18日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-026-10235-x
资助来源：帕克癌症免疫治疗研究所、皮尤慈善信托基金、大挑战多发性骨髓瘤转化倡议、CRISPR攻克癌症、威尔癌症中心西区、詹姆斯·B·彭德尔顿慈善信托基金、瑞典研究委员会、欧洲研究委员会、瑞典医学研究学会。
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