癌症免疫治疗药物——免疫检查点抑制剂(ICIs)对许多癌症患者而言堪称奇迹药物，能够治愈部分患者，并将致命疾病转化为其他患者可管理的慢性病。然而，这些药物仅对部分患者有效，且原因不明——这一知识空白对患者预后、临床试验招募以及可能带来新疗法的研究产生了不利影响。
哈佛医学院研究人员及其同事开发的一种名为COMPASS的新人工智能模型，改善了对哪些患者最可能对ICIs产生反应的预测。利用以往治疗患者的数据，该模型的表现比现有最佳方法提高了8.5%。它基于患者的肿瘤基因活性进行预测，并为其输出提供合理解释。
如果这些结果在未来的临床试验中得到验证，COMPASS可能会为癌症患者带来更好的个性化医疗、为新疗法提供更高效的试验入组，并为研究人员探索新的药物靶点提供参考。
研究结果发表在《自然医学》杂志上。
哈佛法学院Blavatnik研究所生物医学信息学副教授、研究资深作者Marinka Zitnik表示："免疫检查点抑制剂是一种令人兴奋的治疗方式，在过去十年中通过调动免疫系统来对抗和消灭癌细胞，彻底改变了癌症治疗。通过利用尖端AI能力，我们可以在患者接受药物之前确定谁最可能对特定免疫检查点抑制剂产生反应。"
潜在强大的癌症疗法
首个免疫检查点抑制剂于2011年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。这些药物——部分得益于哈佛法学院科学家的研究——靶向肿瘤细胞或T细胞表面的蛋白质，包括PD-L1、PD-1和CTLA-4。这些蛋白质可以充当隐形斗篷，使癌细胞免受免疫攻击。免疫检查点抑制剂会破坏这种相互作用，使癌细胞能够被免疫系统识别和消灭。
对于某些特定癌症类型的患者，免疫检查点抑制剂确实是一条生命线，将生存期延长至远超过去认为可能的水平。例如，美国前总统吉米·卡特在被诊断为已扩散至肝脏和大脑的IV期黑色素瘤后存活了九年，这一结果很大程度上归功于他服用了名为pembrolizumab的PD-1阻断剂。
然而，卡特和其他对免疫检查点抑制剂产生反应的患者仅占接受这些药物患者的一小部分——临床试验表明，根据癌症类型不同，只有10%至40%的患者能够通过免疫检查点抑制剂获得成功。无反应者不仅面临有时严重的副作用风险，还会在癌症进展的同时浪费时间接受无效治疗。
一些机器学习方法和生物标志物已被用于帮助预测哪些患者最可能对免疫检查点抑制剂产生反应。例如，反应与免疫炎症性肿瘤微环境相关——其特征是免疫细胞对肿瘤的浸润——而无反应者的肿瘤通常被称为"免疫沙漠"。
但相当数量的患者以意想不到的方式对这些药物产生反应，对这些预测的可靠性产生了负面影响。
哈佛大学Kempner自然与人工智能研究所的兼职教员Zitnik表示："理解谁会对免疫检查点抑制剂产生反应并不是一个微小的知识空白。它是肿瘤学中一个核心的未解决问题。"
COMPASS：指引反应者的指南针
Zitnik和她的同事们开发了COMPASS来帮助解决这个问题。该模型通过分析近16,000个已知在免疫细胞状态、肿瘤微环境相互作用和信号通路中发挥作用的基因的活性，来预测对免疫检查点抑制剂的反应。
COMPASS采用了被称为概念瓶颈转换器架构的设计。它不是输出没有解释的"黑箱"预测，而是提供人类可解释的结果，为其输出提供合理解释。
研究人员使用来自癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的数据训练了COMPASS，该数据集包含来自33种癌症类型的10,184个肿瘤，是一个包含原发性癌症和匹配正常样本的基因序列和分子数据的公共数据库。通过这些数据，AI程序"学习"了哪些基因活性与对不同类型免疫检查点抑制剂的反应者和无反应者相关。
研究团队随后使用16项临床试验的结果对这一训练进行了微调，这些试验测试了不同免疫检查点抑制剂方案对七种癌症类型的效果。为了评估模型的成功率，他们逐一从微调中移除个别临床试验，并要求COMPASS预测缺失试验中的免疫检查点抑制剂反应者和无反应者。
他们的结果显示，COMPASS在预测免疫检查点抑制剂反应方面的表现平均优于现有最佳方法近10%。这种准确性的提升在各种条件下都成立，包括不同的癌症类型、免疫检查点抑制剂药物、基因转录测序平台和活检部位。
由于结果是可解释的，研究团队可以解释免疫检查点抑制剂反应异常值中的意外结果。例如，一些具有免疫炎症性肿瘤的无反应者的基因表达与阻碍免疫反应的过程相关。相反，具有免疫沙漠肿瘤的反应者的基因表达特征通常表明促进其他类型免疫活动的生物过程。
未来方向
Zitnik解释说，如果这些结果在前瞻性临床试验中得到证实，COMPASS可能会在癌症诊所中作为决策辅助工具使用，帮助医生决定哪些个体将从免疫检查点抑制剂中获益最大。
该工具也可以通过帮助试验组织者招募最佳匹配的参与者，并为这些参与者提供获得有意义反应的最大机会，从而成为免疫检查点抑制剂临床试验的福音。
Zitnik补充说，由于COMPASS的结果是可解释的，它们可能会产生关于免疫系统如何对抗癌症的新假设，进而可能导致新的药物靶点。
她和她的同事计划测试将额外数据纳入COMPASS是否能进一步提高其准确性。这可能包括来自患者电子健康记录的详细信息——如他们的病史、疾病共病和对其他药物和治疗的先前反应——或来自单细胞测序的数据，这些数据可能阐明不同细胞群在免疫检查点抑制剂反应中的作用。
出版详情
Shen, W., 等. 通用人工智能预测多种癌症和治疗的免疫治疗结果，《自然医学》(2026)。DOI: 10.1038/s41591-026-04502-7
期刊信息：《自然医学》
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