医学和医疗保健的进步降低了主要疾病的死亡率。然而，种族之间的死亡率差异正在增加，这从COVID-19大流行对有色人种社区的不成比例影响中可以明显看出。这种不平等现象突显了理解不同种族对疾病和治疗反应的必要性。
为了帮助研究人员为在疾病研究中代表性不足的种族社区寻找新的治疗方法，艾伦细胞科学研究所（Allen Institute for Cell Science）与纽约干细胞基金会（New York Stem Cell Foundation，NYSCF）展开了合作。该合作将生产基因编辑的种族多样性干细胞系用于疾病研究，以改善全球健康公平性。
“某些世界区域特有的单倍型在提供细胞用于衍生干细胞模型的捐赠者中被严重过代表，”艾伦细胞科学研究所的高级科学家Brock Roberts博士告诉《科技网络》（Technology Networks）。
“随着干细胞科学作为领域的发展，由干细胞衍生的类器官组织预计将用于许多安全性研究。但仅在一个或几个遗传背景中测试安全性是不合适的。”
人类诱导多能干细胞（iPSCs）可以直接从成人组织中衍生，并重新编程分化为各种细胞类型。由于人类来源的iPSCs携带供体的遗传信息，它们提供了一种更准确的方法来评估个体对治疗的反应。
“目前的iPSC储存库/生物库由低多样性的iPSC系组成，绝大多数来自白人欧洲人，”NYSCF的高级首席科学家Josephine Wesely博士告诉《科技网络》（Technology Networks）。
“研究和药物发现中使用的细胞系缺乏多样性，导致对疾病和药物相关途径的理解不完整，最终导致药物开发方法的偏差。”
创建更具包容性的细胞模型
为了创建多样化且易于访问的干细胞资源，NYSCF生产的种族多样性干细胞系将使用艾伦细胞科学研究所生成的结构标签进行基因编辑。然后，这些标记的干细胞将被转化为神经元和星形胶质细胞，这两种细胞类型与阿尔茨海默病和帕金森病有关。
合作的第一阶段将专注于增强24个来自不同种族背景的iPSC系，其中不到25%的细胞捐赠者为欧洲血统。该队列包括12条来自健康受试者的细胞系和12条具有阿尔茨海默病和帕金森病相关基因型的细胞系。这些iPSCs是由成人皮肤或血液样本重编程而来的，使用的是NYSCF开发的自动化平台。
基因标签将被引入细胞系中，使科学家能够在活体成像条件下可视化两个细胞成分：细胞核（通过标记LAMININ B1）和溶酶体（通过标记LAMP1）。
罗伯茨解释说：“这些标记策略利用CRISPR/Cas9技术，即使用CRISPR在细胞中特定位置断裂DNA，并添加与断裂区域相同序列加上标签序列的DNA，在一个称为同源驱动修复的过程中修复断裂。”
“这些标记策略对科学界非常有价值，因为细胞可以更容易地分析、成像和跟踪。然而，它们的生成非常繁琐，需要一些专业知识以确保高质量，”韦塞利表示。
通过结合艾伦细胞科学研究所的结构标签和NYSCF的干细胞自动化技术，该合作希望消除从头开始过渡到种族多样性干细胞的障碍。
“艾伦研究所多年来致力于生成和表征这些标签（从而确保高质量和功能性），NYSCF开发了标准化、全自动和高通量的基因编辑流水线，”韦塞利评论道。
“这两个机构将这种专业知识结合起来，向社区提供遗传多样性标记的细胞系。”
标记的iPSCs使研究人员可以在许多疾病相关的细胞类型中观察细胞结构，例如神经元和免疫细胞，在不同的分化阶段或药物暴露的不同时间点。
“这些标签使我们能够在亚细胞分辨率下无创地观察活的人类细胞，我们认为神经退行性疾病在此处开始并进展，”韦塞利说。
“这些标签还使我们能够随着时间研究相同的活细胞，这是大多数方法无法实现的，因为它们需要终止实验以可视化细胞结构。因此，拥有这些结构标签的iPSCs使科学家能够加速数据生成的数量，以及在一个或少数实验中提出和解决的问题数量。”
通过结合人工智能和机器学习与这些结构标记的细胞，韦塞利希望可以识别和理解我们以前通过传统显微镜分析无法发现的表型。
认知疾病没有偏见，但研究往往有
从健康对照组和神经退行性疾病患者——特别是阿尔茨海默病和帕金森病患者——中生产多样化的细胞系将是合作的初步重点。
“重要的是，这些疾病之前主要是在非常非多样化的、主要是西欧患者和细胞模型中研究的。然而，我们知道存在显著的遗传异质性，”韦塞利解释道。“这意味着特定的风险变异可能在不同遗传背景的患者中功能相似或非常不同，导致不同的表型和对药物的反应。”
研究表明，少数民族患痴呆症和阿尔茨海默病的风险更高。因此，在多样化人群中研究这种疾病对于理解个体的遗传背景如何影响疾病进展至关重要。
除了包括种族多样化的细胞系外，合作的第一阶段还包括九条来自参与宗教秩序研究/记忆和衰老项目的修女、神父和兄弟（年龄65岁及以上）的干细胞系。这个独特的队列为资源增添了额外的意义，并可能提供关于衰老和认知健康的新的见解。
“理解疾病生物学的多样性将带来全球性的益处，因为没有任何群体免受这些疾病的影响，我们从每个群体中学到的东西使我们更好地理解并对抗疾病，”韦塞利说。
扩展到其他疾病和祖先背景
未来合作的阶段旨在扩展项目的范围，包括更多的疾病和少数群体。此外，他们希望开发新的标记技术并整合更复杂的细胞模型如类器官。
韦塞利总结道：“我们希望能够成为两个机构合作的典范，将他们的专业知识结合起来加速科学领域的发展，回馈科学界，并展示我们如何克服实验室中遗传多样性iPSC系数量不足的问题。”
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