保罗·罗宾斯教授 是明尼苏达大学的生物化学、分子生物学和生物物理学教授，同时也是代谢与衰老生物学研究所（iBAM）的副主任。他是衰老科学研究的领军人物，开创了自身免疫疾病的基因疗法，并开发了包括衰老细胞清除剂和衰老细胞调节剂在内的化疗药物，以靶向衰老细胞。罗宾斯教授拥有加州大学伯克利分校的博士学位，并在麻省理工学院怀特黑德研究所接受博士后培训。他曾担任斯克里普斯研究所和匹兹堡大学的重要职务。他的开创性工作推动了健康寿命和寿命科学的发展，旨在改善全球与年龄相关的健康问题。罗宾斯讨论了化疗药物、靶向衰老细胞以及推进健康寿命和寿命科学。他解释了衰老细胞清除剂如何杀死有害的衰老细胞，而衰老细胞调节剂则抑制它们的有害影响。罗宾斯强调了免疫功能的重要性，指出改善免疫健康可以帮助清除衰老细胞并增强对与年龄相关疾病的抵抗力。他强调需要严格的、控制良好的临床试验来验证减缓衰老的治疗方法，如衰老细胞清除剂和NAD前体。罗宾斯对未来充满乐观，预测未来将出现多种组合疗法，针对各种衰老标志物，实现更健康、更长寿的生活。
Scott Douglas Jacobsen: 今天我们有幸采访到保罗·罗宾斯教授，他是生物化学、分子生物学和生物物理学教授，同时担任明尼苏达大学代谢与衰老生物学研究所（iBAM）的副主任。他的工作在全球范围内推动了健康寿命和寿命科学的发展。是什么促使您从研究基因调控和转录增强子转向衰老和长寿研究？
Paul Robbins教授: 我最初在匹兹堡大学从事基因治疗领域的工作，负责一个基因治疗核心设施。我们为校园内的许多研究人员开发病毒载体，用于治疗各种疾病。在与这些研究人员合作的过程中，我意识到许多疾病涉及相同的分子途径和靶点。一种疾病中出错的相同因素在其他疾病中也会出错。
我很快接受了衰老科学的概念：衰老是疾病的最大风险因素，涉及与多种疾病相关的共同途径。通过开发针对衰老的方法，我可以降低风险、减轻严重程度或甚至预防许多与年龄相关的疾病。这一认识促使我从专注于治疗个别疾病转向解决许多疾病的根源——衰老本身。无论是癌症、骨关节炎、阿尔茨海默病、帕金森病还是肌肉萎缩，最大的风险因素都是衰老过程本身。
Jacobsen: 化疗化合物是如何减少衰老细胞负担的？涉及哪些机制？
Robbins: 现在有两种类型的化疗药物，我们为这些类别创造了术语。第一种是称为衰老细胞清除剂的药物，它们优先杀死衰老细胞。第二种是称为衰老细胞调节剂的化合物，它们抑制衰老细胞的不良影响。
细胞衰老是一种在哺乳动物和其他脊椎动物中进化出来的细胞命运，主要作为一种抗癌机制。当细胞受损或有获得可能导致癌症的突变的风险时，它们会激活诱导衰老的途径。这会停止它们的增殖，并促使它们释放炎症因子，信号免疫系统清除它们。一个健康的个体的免疫系统可能每天都在清除这些衰老细胞。年轻且健康的免疫系统可以高效地定期清除成千上万的这些细胞。
由于衰老是一种抗癌机制，许多被清除的细胞表现出使其成为癌前或癌前期的变化。有趣的是，许多针对衰老细胞的衰老细胞清除剂也针对肿瘤细胞中的活跃途径。这些途径在衰老细胞中上调，因为它们是癌前的。实际上，衰老细胞清除剂针对的途径与抗肿瘤药物所针对的途径相似。
相反，衰老细胞调节剂针对由衰老细胞释放的因素，这些因素导致其对周围组织的不良影响。这些化合物可以在不杀死衰老细胞的情况下抑制衰老细胞的炎症和损伤信号。
它们会针对导致这种炎症反应的激活途径。其中许多是抗炎的，抑制随着年龄增长而增加的衰老细胞负担引起的慢性炎症，因为免疫系统不再像以前那样有效地清除这些细胞。因此，衰老细胞调节剂在大多数情况下抑制炎症因子。衰老细胞清除剂针对的途径与抗肿瘤药物相同。
Jacobsen: 附带问题。这意味着我们可以绘制两条最佳拟合线吗？一条是从0到80岁——愈合因子的减少和炎症反应随时间的增加。这是一般的图景吗？
Robbins: 这是一个假设。我之前没有提到的是，有一些证据表明存在“好的”衰老。例如，在伤口愈合过程中，有证据表明衰老细胞会在损伤部位短暂积累。这些细胞释放有益因子，如生长因子，促进愈合，特别是在皮肤中。但这可能也适用于其他组织。然后，这些衰老细胞会被清除，可能是通过免疫系统或其他机制。所以，这些都是“好的”衰老细胞。
然后是那些在老年人中积累的衰老细胞，它们长期释放导致有害影响的因素。尽管不同实验室和年龄模型的实验方法有所不同，但数据支持这一观点。当你年轻时，看到的许多衰老是“好的”衰老。这些细胞出现，发挥作用，然后消失。它们不是对广泛损伤或可能导致癌症的突变的反应，而是促进伤口愈合的自然过程。
问题是：一个好的衰老细胞是否与坏的衰老细胞相同？答案是否定的。针对坏的衰老细胞的药物不一定会影响好的衰老细胞。目前仍在讨论衰老细胞清除剂是否会对伤口愈合或孕妇发育等过程产生不良影响。这些问题仍在调查中，但共识是存在不同类型的衰老细胞——好的和坏的——并且开发的药物旨在只针对坏的衰老细胞子集。
Jacobsen: 关于临床试验，通过化疗化合物增加健康寿命和寿命的机制和前景是什么？
Robbins: 这个领域在2012年因开创性工作而迅速发展。这项工作被认为是开创性的，因为没有人预料到它会奏效。他们创建了转基因小鼠，可以选择性地杀死表达某些衰老标记的细胞。他们使用了一种调控细胞周期的标记物p16。当p16被激活时，它会阻止细胞生长，许多衰老细胞表达这种标记。这些转基因小鼠被设计成如果给予某种药物，就会杀死p16阳性的细胞。
该研究表明，清除这些细胞可以延长小鼠的中位寿命。它推迟了许多与年龄相关的病理和癌症的发生。然而，它并没有显著延长寿命——也许只是稍微增加了一些。
去年，我们招募到明尼苏达大学的一名教员Ming Xu发表的一篇论文表明，清除另一种类型的衰老细胞——那些p21阳性的细胞——使小鼠更健康，并且寿命延长约10%到15%。这表明，靶向特定类型的衰老细胞既能增加健康寿命又能延长寿命。
假设是——这些实验正在进行中——消除p16阳性和p21阳性衰老细胞会有显著效果。我们正在开发的许多化疗药物似乎都针对这两种p16阳性和p21阳性细胞。然而，我们认为我们的方法并不能消除所有类型的衰老细胞。相反，我们减少了它们的总体数量，但并没有清除每一个亚型。
我们仍然不知道体内哪些类型的衰老细胞是最关键的靶点。是肝脏、大脑、肌肉还是软骨中的衰老细胞？我们还不知道应该用我们的衰老细胞清除剂集中处理哪种类型。我们正在减少衰老细胞的总负担，但具体亚型仍不确定。还有很多工作要做。如果我们能够确定最有害的衰老细胞类型，就可以开发出更有效的治疗方法，从而带来更明显的好处，比如延长中位寿命、增加最大寿命和改善健康寿命。能达到什么程度还有待观察。
Jacobsen: 想象一下你有一堆垃圾。就像一家公司只处理纸板废物——他们清理了这部分。同样，通过识别特定的遗传标记，你可以与另一家专门处理铜废物的公司合作，减少总体负荷，但仍留下大量的未知数。
Robbins: 这是一个很好的比喻。在过去几年里，NIH认识到衰老在所有研究所中的重要性。无论是在心脏、血液、肺部；癌症；过敏和传染病；还是衰老，衰老都被认为是一个重要因素。NIH主任的公共基金一直在支持SenNet联盟解决这个问题。你可以在sennet.org或sennet.gov在线找到它。这个联盟由数百名科学家组成，致力于在正常的人类和小鼠衰老过程中，识别、表征和空间映射18种组织中的衰老细胞。
我们试图确定随着年龄增长会出现哪些类型的衰老细胞，它们在哪里积累，以及它们的作用。在资助的第二阶段，我们计划进行扰动研究，以确定这些衰老细胞中哪些是最重要的靶点。我们还将对这些细胞进行分子表征，利用生物信息学、AI方法和其他技术来识别能够选择性清除它们的化合物。在这个阶段，我们知道衰老细胞随着年龄的增长而积累，但我们并不知道它们的所有类型或哪些驱动疾病病理。这可能因疾病而异，提出了更多需要解决的问题。
并不是所有的衰老都是一样的。我们引入的概念——《自然》杂志正在审稿的一篇文章中提到——被称为基因型。我们认为有许多不同的基因型，就像有许多肿瘤类型一样。理解这些差异对于开发延长健康衰老的治疗方法至关重要，甚至可能延长寿命。
Jacobsen: 在将化疗研究从小鼠模型转化为人体临床试验时，会出现哪些挑战？一些人可能不太了解这一点，可能会想，为什么研究人员要使用果蝇或小鼠这样的生物。他们可能会认为，“这些生物与人类完全不同——它们怎么会相关呢？”你能解释一下临床试验和这些模型生物之间的联系吗？
Robbins: 是的。不幸的是，从事小鼠研究的人通常使用基因同质的品系。理论上，所有的小鼠都是基因相同的，尽管实际上总会有些微变异。由于这种基因一致性，它们的寿命和分子过程相当一致。即使如此，我们仍然看到变异性——例如，一些接受衰老细胞清除剂治疗的小鼠比其他小鼠活得更长。
当你转向人类时，情况变得更加复杂。可能有一些人的衰老细胞负担较高，会从衰老细胞清除剂中受益最多。而其他人可能以更健康的方式衰老，或者他们的疾病是由衰老以外的其他老化标志驱动的。我们面临的第一个挑战是确定合适的患者群体——合适的疾病、条件、剂量和时机。在没有特定疾病的情况下，为了延长寿命而进行治疗，整个过程变得更加复杂。
我们需要生物标志物来评估有害衰老细胞的负担。生物标志物还可以帮助我们确定使用哪种衰老细胞清除剂，因为没有一种药物可以有效消除所有类型的衰老细胞。理想情况下，我们希望根据生物标志物谱预测最有效的衰老细胞清除剂。然而，并非所有在小鼠身上起作用的东西都能在人类身上起作用。例如，衰老的小鼠细胞与衰老的人类细胞在分子特征上并不完全相同。在细胞培养中，能杀死衰老小鼠成纤维细胞的药物并不总是能杀死衰老的人类成纤维细胞。这些是我们正在应对的一些障碍。
尽管如此，初步证据是有希望的。在早期临床试验中，我们开发的第一代衰老细胞清除剂似乎减少了衰老标志物，至少是炎症标志物。这是否会转化为更好的健康寿命或减少疾病严重程度尚不清楚。但初步试验表明，当前的药物至少对某些目标有所作用。
Jacobsen: 这引发了一个有趣的问题，即是否存在某些衰老细胞类型的积累反而能延长寿命或健康寿命的情况？
Robbins: 这是一个很好的问题。如果你五年前问我这个问题，我会说：“当然不会。所有的衰老细胞都是有害的。”但现在，情况更加微妙。正如我前面提到的，短暂存在的衰老细胞可能是有益的。我们目前定义的带有特定标记的衰老细胞中，有些可能分泌具有积极作用的因子。
这些细胞可能在我们的进化史中演化出来是为了提供益处。大多数人认为衰老细胞是抗癌机制的一部分，这是正确的。然而，衰老细胞或至少衰老过程还参与抗病毒或抗病原体反应。例如，我们知道感染病毒的细胞经常进入衰老状态。有可能衰老不仅是为了防止癌症，还为了降低感染风险。
问题在于，几千年前，人类活不到80或90岁。衰老在十几岁、二十几岁或三十几岁的个体中发挥着作用——而不是在八十多岁时。这就是问题发生变化的地方。虽然有明确的证据表明，年轻个体中的衰老细胞是暂时出现、发挥作用然后消失的——它们不是对广泛损伤或可能导致癌症的突变的反应——当人们远超我们物种进化的预期寿命时，会发生什么？一些衰老细胞持续存在，它们的长期存在可能贡献了我们在老年人中看到的负面影响。
Robbins: 这就是这些细胞开始引起问题的地方。30岁时有益的东西到了80岁时可能就不那么有益了。这就是拮抗多效性的概念——在生命的一个阶段有利的特征在另一个阶段可能变得有害。有很多例子可以说明这一点。你说得可能是对的，但我们还没有确凿的证据。
Jacobsen: 与现有疾病的治疗相比，化疗化合物如何预防与年龄相关的疾病？
Robbins: 如果是衰老细胞清除剂，理论上来说，并不是每种疾病都是由衰老驱动的。有些疾病中，衰老细胞的积累可能是疾病的结果而不是原因。这始终是个问题：衰老是驱动因素还是结果？例如，如果你有大量的炎症，这种炎症可能会导致更多的衰老。
每种疾病可能都不一样。使用衰老细胞清除剂可以间歇性进行。你不需要一直使用它。就像治疗细菌感染一样——你服用抗生素来杀死细菌，然后就结束了，除非细菌再次出现。类似地，衰老细胞清除剂可以间歇性给药，可能与标准治疗结合使用。这不是非此即彼的选择。
一个例子是Unity Biotechnology进行的一项黄斑变性试验。标准护理是定期注射以防止眼内血管生成，这有助于阻止退化。Unity Biotechnology发现眼睛后部有衰老细胞的存在。他们直接向眼睛注射了一种衰老细胞清除剂。他们观察到的效果与标准护理相当，但只需一次注射。这次注射提供了长达一年的好处，而标准治疗则需要每月或每两个月注射一次。
这表明衰老细胞清除剂可能不需要频繁给药，并且可以与标准治疗产生相加甚至协同的好处。然而，并非每种疾病都会对衰老细胞清除剂有反应。虽然衰老可能存在于每种疾病中，但在某些疾病中可能不如其他疾病中重要。
Jacbinsen: 顺便提一下，这似乎是一个在采访中值得反复强调的重要问题。您作为专家如何看待围绕补充剂、药丸、注射剂以及一些声称可以通过年轻人的血液来恢复活力的做法（例如，一些名人大量服用补充剂或采用让他们看起来像“吸血鬼”的做法）的数十亿美元产业？
Robbins: 这是一个很好的问题。我总是被问到这个问题。我会尽量保持回答的文明，但我会尽力回答。大多数这些补充剂和大多数你可以去某些外国进行的临床协议都没有经过严格控制的临床试验证据。没有证据表明它们有效。这并不是说有些可能无效，但关于正确的剂量、时机或患者群体没有证据。这就是为什么所有这些东西都需要经过良好监管和控制的临床研究。
例如，我们研究过的一种补充剂——我们现在正试图在FDA批准的临床试验中测试——是一种天然产品，叫做漆黄素。这是一种在许多水果和蔬菜的皮中发现的黄酮类化合物。高剂量下，它似乎具有一定的溶血活性。我们试图确定这种弱衰老细胞清除剂是否有效。低剂量下通常是无效的——它需要更高的剂量。
作为这一过程的一部分，我们试图找到合适的漆黄素来源。梅奥诊所的同事对各种市售的漆黄素来源进行了质谱分析。有些是50%纯度，有些是60%，还有一些是95%，这是FDA的标准。FDA要求纯度超过95%。令人担忧的是，如果你服用的是50%纯度的产品，另外50%是什么呢？这就提出了问题。
没有人知道正确的剂量是多少。虽然一些补充剂可能有积极的效果，但没有监管、质量控制或可靠的剂量信息，也没有谁应该服用的信息。它们通常在深夜电视广告或杂志后面的广告中销售。人们购买这些产品，但这些产品包括从水母提取物到苹果种子中的干细胞等各种未经证实的物质。你可以列出一长串未经证实的物质。其中一些可能有效，但没有临床研究来证实。这就是该领域正在发展的方向——朝着科学验证的方向，而不是不受监管的补充剂。
Jacobsen: 毫无疑问，很多钱都是靠这些补充剂赚来的，但我要引用一下。“大多数都没有临床试验证据。”
Robbins: 是的，确实如此。这很遗憾，但却是事实。
Jacobsen: 好的，让我们继续讨论其他话题。目前的疗法将如何与针对衰老的治疗方法整合在长寿科学中？
Robbins: 这仍然是一个未解的问题。没有任何一种方法能够在延长每个人的健康寿命和寿命方面达到100%的有效性。这将涉及多种治疗的组合。
如果你现在看看衰老文献，有一个关于衰老标志的概念。这些包括表观基因组的变化、干细胞功能、线粒体功能、微生物群、炎症、细胞衰老等。这些标志是相互关联并相互影响的。然而，有些人可能有一种标志比另一种更突出。
因此，未来的治疗将可能使用多种化合物的组合。衰老细胞清除剂可能将扮演关键角色，但不会是唯一的干预措施。在未来10年、15年或20年内，保持更长时间健康——并可能活得更久——的方法将涉及多种疗法的组合。这将是一个组合疗法。
我们需要知道这些治疗方法之间是否有相加或协同作用——或者它们是否会互相抵消？例如，如果你选择针对同一衰老细胞的衰老细胞清除剂，却没有相加效应，该怎么办？这些事情需要更多的临床前和临床研究来确定。
Jacobsen: 炎症和免疫系统衰退在衰老过程中扮演什么角色？这在我们的讨论中已经多次提及。
Robbins: 是的，的确如此。我们已经发表，其他人也报告过，如果在小鼠中通过遗传手段加速免疫系统的衰老，会导致全身性衰老。相反，如果将年轻的免疫细胞返回到老年小鼠中，似乎可以减缓衰老。部分原因是功能性免疫细胞可以清除衰老细胞。因此，我们认为免疫衰老可以驱动全身性衰老。
问题是：什么驱动免疫衰老？是衰老吗？有证据表明免疫细胞可以变成类似衰老的细胞。免疫衰老很重要，因为改善免疫健康可以帮助清除其他衰老细胞，并消除功能失调的免疫细胞。我们的团队正在投入更多努力，以更好地理解如何随着年龄的增长改善免疫功能。这可能是一种间接清除衰老细胞的方法，提高对病原体感染的抵抗力，并减少衰老免疫细胞对身体其他部位的负面影响。
想想看，衰老的免疫细胞——如T细胞——可以侵入体内的每个组织。假设你有一个衰老的肝细胞，比如肝细胞。它是肝脏特有的，但它可以释放因子进入血液，影响身体的其他部位。然而，衰老的T细胞可以侵入任何组织。如果它释放炎症因子并且功能不正常，它可以在多个组织中引起局部不良影响。
当免疫细胞年轻且健康时，它们执行重要的功能。但当它们变得功能失调时，就开始引起问题。它们可以侵入组织，释放炎症因子，并在整个身体中造成损害。针对免疫衰老——无论是通过衰老细胞清除剂还是其他类别的药物——将是未来的一个关键焦点。
一个已发表并正在开发用于临床应用的例子是CAR T细胞。这些工程T细胞最初设计用于通过靶向特定肿瘤来清除癌细胞。研究人员现在正在使用CAR T细胞直接靶向衰老细胞。在小鼠中，这种方法已被证明可以清除衰老细胞，改善健康寿命并延长寿命。
直接引导免疫细胞清除衰老细胞显然有好处。然而，将其转化为临床实践还面临挑战。一个问题是，如何安全地靶向衰老细胞，因为衰老细胞表面没有单一的蛋白质。这引发了意外杀死正常细胞的担忧。还需要进行许多安全性研究，但改善免疫功能无疑将是未来的一个重要目标。
Jacobsen: 这是一个很长的答案。是的，免疫功能是我们需要关注的重点。现在，作为每篇论文和海报展示的结论，哪些早期结果可能会影响未来的研究方向？
Robbins: 是的。好吧，现在这个领域正处于需要高质量、受控的临床数据的阶段。现在有许多临床研究正在按照FDA的新药研究申请（IND）进行，确保质量控制、适当的统计功效和其他严格的标准化。这些研究包括某些衰老细胞清除剂、NAD前体和其他因素的试验。虽然大多数干细胞研究仍在其他国家进行，可能无法提供最好的证据，但合法的干细胞临床试验正在进行中。抗氧化剂和其他化合物的研究也在进行中。
该领域需要成功的证据。这不一定是全垒打——不一定要让我们活得更久。我们需要证明这些方法可以减缓衰老或对与年龄相关的疾病或状况产生积极影响。这就是该领域目前的状态。而且这不一定涉及治疗疾病；它可以针对状况或生物过程。
例如，临床试验已经开始测试衰老细胞清除剂是否可以让老年器官移植更好。如果你取一个80岁捐赠者的肝脏并清除所有衰老细胞，这个器官在移植后能否更好地植入并发挥作用？这不同于直接治疗个体，但它表明清除衰老细胞可以改善移植后的组织功能。
另一个领域是我们最初参与的针对COVID-19的试验。我们为这些研究做了一些临床前工作。不幸的是——或者说幸运的是——疫苗的发展改变了局面，减慢了这些试验的速度。然而，有一项试验正在进行，目的是看看衰老细胞清除剂是否可以提高败血症患者的生存率。
很多事情都在发生，未来一两年内，我们应该知道这些方法是否能提供有意义的好处。这将为该领域开发更好的药物铺平道路。我们目前正在使用的是一代衰老细胞清除剂、衰老细胞调节剂和其他针对衰老标志的化合物。它们远非最优。我们只是刚刚开始，但有了几次成功的临床试验，该领域将会获得动力，并朝着更有效的治疗方法迈进。
没有挫折，没有设计不佳的试验，也没有证据表明老年患者更容易受到治疗的影响或有更大的死亡风险。安全是一个大问题。问题是：你会让你的祖母服用这些药物吗？这是一个标准——你必须说服自己它们足够安全，你的祖母可以服用，或者我自己也可以服用。
这些是该领域需要的东西。它需要一些临床成功。有很多临床研究正在开始——有些是受控的，有些不是——但临床成功将推动该领域向前发展。几次成功也将吸引大型制药公司的兴趣。制药公司一直犹豫不决，因为衰老尚未被正式归类为一种疾病。因此，开发减缓衰老的药物对他们来说并不是优先事项。然而，他们对此感兴趣，几次成功将使生物技术领域起飞。
这对你来说是一个足够好的答案。我对这个领域持乐观态度——我将以乐观的态度结束。我对这个领域、它的进展和科学的质量持乐观态度。将会有几次成功。
Jacobsen: 无论如何，非常感谢。
Robbins: 非常感谢。在加拿大好好享受，保重。很高兴见到你，Scott。
Jacobsen: 很高兴见到你。你也要保重。
Robbins: 再见。
Jacobsen: 好的。
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