APOE基因：阿尔茨海默病的主要驱动因素
伦敦大学学院 2026年1月9日
根据伦敦大学学院研究人员领导的一项新分析，如果没有单一基因（APOE），潜在地超过90%的阿尔茨海默病病例将不会发生。
科学家们还发现，如果没有该基因的影响，近一半的痴呆症病例可能也不会出现。
研究人员表示，今天发表在《npj Dementia》上的这些发现表明，这个基因（及其产生的蛋白质）是一个强大但被低估的药物开发目标，有可能预防或治疗大部分痴呆症。
APOE基因长期以来一直被认为与阿尔茨海默病有关。该基因有三种常见类型（等位基因），称为ε2、ε3和ε4。每个人都携带两个APOE基因，形成了ε2、ε3和ε4变体的六种不同组合。在20世纪90年代，遗传学家确定，携带一个或多个ε4变体的人比携带两个更常见的ε3变体的人患阿尔茨海默病的风险要高得多，而携带ε2变体的人与ε3携带者相比风险较低。
"长期以来，我们低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。APOE的ε4变体已被痴呆症研究人员广泛认为是有害的，但如果没有通常被误认为在阿尔茨海默病风险方面是中性的常见ε3等位基因的额外影响，许多疾病就不会发生。
"当我们考虑ε3和ε4的贡献时，我们可以看到APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中都起作用。因此，如果我们知道如何降低ε3和ε4变体给人带来的风险，我们可能能够防止大多数疾病的发生。"
Dylan Williams博士，主要作者，伦敦大学学院精神病学系和终身健康与老龄化部门
这项研究是迄今为止对由于APOE常见变异而在人群中出现的阿尔茨海默病和痴呆症病例比例的最全面建模。研究人员汇集了证据，说明ε3和ε4等位基因与阿尔茨海默病风险增加、任何形式的痴呆症以及导致阿尔茨海默病的脑部变化之间的关联程度。这项研究的关键是使用了来自四项极大规模研究的数据集（总共超过45万名参与者）使他们能够找到许多携带两个ε2变体的罕见群体，并首次在这样的分析中将其用作低风险基线进行计算。
研究人员估计，如果没有APOE基因的ε3和ε4等位基因，72%至93%的阿尔茨海默病病例就不会发生，大约45%的所有痴呆症病例也不会因该基因的影响而出现。这些估计高于之前对APOE影响的估计，主要是因为最新研究中的研究人员考虑了ε3和ε4变体的作用。
四项研究结果之间的差异是由于每项研究如何定义和测量阿尔茨海默病和痴呆症（包括记录的阿尔茨海默病或其他痴呆症诊断，或脑部扫描中淀粉样蛋白病理的证据）的差异，以及随访期的差异和研究招募中可能存在的偏差。综合所有来源的证据表明，APOE很可能要对至少四分之三的阿尔茨海默病病例负责，甚至可能更多。
这些发现表明，APOE基因应在机制研究和药物发现研究中被优先考虑。
Williams博士说："近年来，在基因编辑和其他形式的基因治疗方面取得了重大进展，可以直接针对遗传风险因素。此外，遗传风险还指向了我们生理学中可以用更传统药物靶向的部分。特别针对APOE基因或基因与疾病之间的分子通路进行干预，可能具有巨大的、可能被低估的潜力，可以预防或治疗大多数阿尔茨海默病。
"APOE在阿尔茨海默病相关研究或作为药物靶点方面的研究程度显然与其全部重要性不成比例。"
阿尔茨海默病和其他痴呆症疾病并非仅仅由APOE基因引起，因为即使在罕见的最高风险类别——携带两个ε4变体的人群中，阿尔茨海默病的终身风险估计仍低于70%。
正如Williams博士解释的那样："大多数具有APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人在典型的一生中不会患上痴呆症，因为其他遗传和环境风险因素之间存在复杂的相互作用。了解什么因素能够修改人们从APOE基因继承的风险是痴呆症研究人员需要应对的另一个关键问题。
"例如，其他研究表明，通过改善人群中的许多可修改风险因素，如社会隔离、高胆固醇或吸烟，可能可以预防或延迟大约一半的痴呆症发病率。对于阿尔茨海默病等复杂疾病和其他导致痴呆症的疾病，减少疾病发生的方式不止一种。我们应该探索许多可能修改阿尔茨海默病和痴呆症风险的选项，包括但不限于与APOE相关的策略。
"尽管如此，我们不应忽视这样一个事实：如果没有APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例就不会发生，无论携带这些变体的人一生中继承或经历了什么其他因素。"
这项研究由伦敦大学学院和东芬兰大学的研究人员进行，得到了阿尔茨海默病研究英国、医学研究委员会等的资助。
"这项研究强调，与之前认为的相比，更多的阿尔茨海默病病例与APOE基因相关。然而，并非所有携带这些变体的人都会发展成阿尔茨海默病，这表明遗传学与痴呆症的其他风险因素之间存在复杂的关系。
"尽管APOE与阿尔茨海默病相关，但在临床试验中很少有治疗方法直接针对该基因。这项研究的结果表明，对APOE进行进一步研究对于开发未来阿尔茨海默病的预防和治疗策略非常重要。
"阿尔茨海默病研究英国有幸支持Williams博士继续研究遗传学与环境和社会因素如何影响痴呆症风险，这最终将使我们更接近治愈。"
Sheona Scales博士，阿尔茨海默病研究英国研究总监
为什么APOE变体与痴呆症相关
先前的研究表明，ε4变体可能会增加痴呆症风险，因为它产生的蛋白质在清除有害的β-淀粉样蛋白（形成斑块的粘性蛋白质）方面效果较差。它还会破坏脑细胞中的脂肪和能量处理，并促进炎症——这些变化可能会逐渐损害神经元，使大脑更容易受到阿尔茨海默病和相关痴呆症的影响。需要进一步研究来确认这些机制，并了解为什么ε3变体相对于ε2增加痴呆症风险。
来源：
伦敦大学学院
参考文献：
Jovanovic, A., 等. (2026). 大规模单细胞分辨率抗菌致死性测试可预测分枝杆菌感染结果. 《自然-微生物学》. doi: 10.1038/s41564-025-02217-y.
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