阿姆斯特丹UMC的研究人员推翻了生物起搏器领域的一个关键假设。在一项新的临床前研究中，他们发现转录因子TBX18并不能产生真正的生物起搏器活性，而离子通道Hcn2却能在心脏中产生强大的起搏器功能。
TBX18的重新审视
十多年来，基于广泛引用的高影响力论文，TBX18一直被报道能够将工作心室心肌细胞重编程为类似窦房结的起搏细胞。阿姆斯特丹UMC的研究团队使用低免疫原性腺相关病毒(AAV)载体和详细的电生理学技术，系统地重新检验了这一说法。他们首先发现，传统的高水平TBX18过表达具有严重的毒性，会导致小鼠心脏出现严重的心肌纤维化和瘢痕，而对照组则没有这种情况。
"我们发现超生理水平的TBX18表达对心肌细胞具有高度毒性。仅这一毒性就已质疑了TBX18作为临床相关生物起搏器策略的可行性。"阿姆斯特丹UMC高级作者、心脏病专家兼主要研究者Gerard Boink表示。
安全水平的TBX18，无起搏器功能
为了将毒性与生物功能分离，研究人员设计了优化的AAV载体，并将TBX18蛋白水平降低至常规CMV驱动表达的约1%。这完全避免了纤维化，同时保留了TBX18的转录活性，有效抑制了Gja1（连接蛋白43）等已知靶点。尽管进行了这种可控的、无毒的表达，心肌细胞并未获得真正的起搏器表型。TBX18抑制了多个工作心肌细胞基因并导致异常动作电位。然而，它并未诱导关键的起搏器基因程序，也没有诱导Hcn4蛋白或起搏器电流If。Boink表示："这些结果充分理由停止在心脏中进行基于TBX18的基因治疗努力。我们的数据显示，即使在现实的、无毒的表达水平下，你也无法获得起搏器活性。与其提供治疗，不如说你可能会因为离子通道失调和电不稳定性而增加心律失常的风险。"
载体伪影被揭露
在完全房室(AV)阻滞的大鼠模型中，腺病毒(AdV)-TBX18和AdV对照组都产生了类似的异位起搏和广泛的局部纤维化，这表明AdV载体相关的炎症和瘢痕才是之前报道的"TBX18起搏"信号的真正驱动因素。本研究中使用的AAV系统避免了这些混杂因素。Boink指出："在该领域的某些部分，一直有高估单篇高影响力论文的倾向。这可能会无意中将伪影概念（如TBX18介导的重编程）提升为教条地位。"他补充道："具有讽刺意味的是，这一教条建立在我们自己20年前的研究基础上，这些研究最初揭示了TBX18在窦房结发育中的作用。"
Hcn2证明其价值
与TBX18相比，在相同的大鼠完全AV阻滞模型中，AAV介导的起搏通道Hcn2表达产生了强大且自主神经反应性的心室起搏。TBX18的共表达并未改善基于Hcn2的起搏，这强调了TBX18也不能用于进一步促进HCN基础的起搏。Boink表示："通过这项研究，我们还表明仅使用Hcn2就可以创建高效的生物起搏器。这对开发用于先天性完全性心脏传导阻滞患者和其他起搏器适应症的基因治疗起搏器具有直接意义，我们目前正在积极推进这方面的工作。"
阿姆斯特丹UMC的价值实现
除了作为心脏病专家和研究组组长的工作外，Boink还是阿姆斯特丹心血管科学的首席价值实现官和PacingCure公司的首席科学官。他表示："我很荣幸能在这样一个环境中工作，这里价值实现和现实世界的影响与在高影响力期刊上发表文章同样重要，后者显然也是我们的优先事项。"
来源：阿姆斯特丹大学医学中心
参考文献：Wang, J., 等. (2026). AAV介导的长期TBX18表达导致心脏纤维化且无法在啮齿动物中诱导起搏器活性.《临床研究杂志》. DOI: 10.1172/jci190632.
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