当有关新COVID-19变种的首份报告出现时，全球科学家们争分夺秒地试图回答一个关键问题：这种新毒株是否会比其前辈更具传染性或更严重？然而，等到答案揭晓时，通常已经错过了制定即时公共卫生政策或调整疫苗策略的最佳时机，使公共卫生官员浪费了宝贵的时间、精力和资源。
在最近发表于《美国国家科学院院刊》的两篇论文中，哈佛大学化学与化学生物学系的一个研究团队将生物物理学与人工智能相结合，以创纪录的速度识别高风险病毒变种——为应对大流行提供了变革性的方法。他们的目标是通过预测病毒的进化飞跃，在其威胁公共健康之前领先一步。
“作为社会的一员，我们对新病毒和大流行的出现往往准备不足，因此我们的实验室一直在努力寻找更加主动的方法，”资深作者Eugene Shakhnovich（尤金·沙赫诺维奇）说道，他是Roy G. Gordon化学教授。“我们利用物理学和化学的基本原理，开发了一种多尺度模型，可以预测特定变种的进化轨迹，并预测哪些变种会在人群中占据主导地位。”
这些研究详细介绍了预测最有可能成为公共卫生威胁的病毒变种的方法，并加速了实验验证过程。这些进展不仅重塑了危险病毒变种的预测和检测方式，还为更广泛的应用奠定了模板。
这些研究由Shakhnovich实验室的成员领导，包括共同作者Dianzhuo（John）Wang（王典卓）和Vaibhav Mohanty（维巴夫·莫汗蒂），他们都是哈佛Kenneth C. Griffin文理研究生院的博士生，以及来自法国巴黎高等师范学院的访问学生Marian Huot（马里安·胡奥）。
“我们的工作重点是COVID-19的刺突蛋白，分析其突变如何改变病毒的适应性和免疫逃逸能力，”王典卓表示。“鉴于COVID-19是有史以来记录最详尽的大流行病之一，我们看到了开发模型的机会，不仅能理解病毒进化，还能预测哪些突变可能构成最大威胁。”
第一项研究引入了一个模型，该模型定量地将生物物理特性（例如刺突蛋白与人类受体的结合亲和力及其逃避抗体的能力）与变种在全球人群中激增的可能性联系起来。通过纳入一个复杂但至关重要的因素——上位效应（即一个突变的效果取决于另一个突变），该模型克服了先前方法难以做出准确预测的关键限制。
“进化并非线性——突变相互作用，有时会解锁新的适应路径，”Shakhnovich解释道。“考虑这些关系使我们能够在流行病学信号出现之前预测主导变种的出现。”
基于这些见解，第二项研究引入了VIRAL（通过快速主动学习识别病毒，Viral Identification via Rapid Active Learning）计算框架，它将生物物理模型与人工智能相结合，以加速高风险SARS-CoV-2变种的检测。通过分析潜在的刺突蛋白突变，它识别出那些最有可能增强传播性和免疫逃逸能力的变种。
模拟显示，VIRAL框架识别高风险SARS-CoV-2变种的速度比传统方法快五倍，同时仅需不到1%的实验筛选工作量。这一效率的显著提升可以大幅加快早期疫情响应。
“这个框架不仅帮助我们追踪变种，还能让我们领先一步，”Huot补充道。“通过在高适应性变种出现在人群中之前识别它们，我们可以为疫苗设计策略提供依据，从而预见而非仅仅应对新兴威胁。”
这项工作的突出特点是其跨学科范围，国际化的哈佛团队整合了分子生物物理学、人工智能和病毒学领域，深化了我们对快速进化的病毒威胁的理解。
“通过结合基于物理的建模和机器学习，我们正在引入一种具有广泛应用潜力的病毒进化预测框架，”Shakhnovich说。“我们期待看到这一策略如何从传染病领域扩展到癌症生物学等领域。”
展望未来，团队的目标是调整和扩展该框架以实现更广泛的用途，针对其他新兴病毒和快速进化的肿瘤细胞等挑战。他们强调，将物理建模与人工智能相结合可能会将范式从被动追踪转变为积极的生物预测。
“在一个生物威胁不断演变的世界中，早期预警和更智能的工具至关重要，”王典卓表示。“我们的最终目标是创建一个平台——为科学家和决策者提供在未来大流行及应对快速演变的生物挑战中的先发优势，”Huot补充道。
Shakhnovich感谢美国国立卫生研究院的资助支持探索性研究，以造福公共健康。他警告说，由于华盛顿削减了对科学研究的资金，基础科学和未来的突破处于严重危险之中。
“我们的研究有可能帮助全人类解决一些严重的健康问题，”Shakhnovich说道。“如果没有着眼于长期利益的联邦资金支持，这一切是不可能实现的。”
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