在每个人免疫系统中，都有一套独特的数十亿T细胞，它们在体内巡逻，发现并清除外来威胁。然而，这支免疫大军并非无懈可击，有时会错过癌症或病毒感染的细微迹象，从而导致疾病进展。
为迈向增强疾病检测能力、实现可扩展的个性化免疫疗法，诺贝尔奖得主David Baker博士实验室的研究人员如今利用人工智能（AI）设计出高度特异性强、免疫原性低的蛋白质结合物，用于识别逃避型疾病标记，从而实现靶向细胞杀伤。这项研究发表在《科学》杂志上，标题为“Design of high specificity binders for peptide-MHC-complexes”。
共同第一作者Julia Bonzanini、Nathan Greenwood和刘炳旭博士（从左到右）
患病细胞通过T细胞受体（TCRs）识别肽抗原，这些抗原由主要组织相容性复合体（MHC）蛋白呈现在细胞表面。尽管在特定疾病的小型患者群体中，靶向MHC的治疗已取得一定成效，但这种“银弹”疗法难以应对大规模人群所需的MHC等位基因多样性。“在每一次免疫反应中，我们都在掷骰子，看是否幸运地拥有能够识别威胁的TCR，”Baker实验室的博士后研究员刘炳旭在接受GEN采访时表示。“通过蛋白质设计，我们可以快速且低成本地获得针对这些MHC的高度特异结合物，构建一个通用平台。”
Baker实验室基于AI的流水线技术，可快速设计和验证能够识别来自多种病毒和肿瘤相关蛋白肽段的蛋白质结合物，包括HIV片段和肿瘤抗原PRAME。PRAME是一个具有挑战性的目标，因为其蛋白如何被免疫系统识别的原子级细节尚未通过实验确定。
Baker是霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员，也是华盛顿大学（UW）蛋白质设计研究所所长。他因在AI蛋白质设计领域的开创性工作而获得2024年诺贝尔化学奖。近年来，他的实验室开发了RFdiffusion——一种基于扩散模型的AI工具，可以从头（de novo）生成蛋白质，广泛应用于癌症免疫疗法、酶催化和中和蛇毒等领域。最近，Baker实验室还发布了一种新的AI框架，用于药物开发那些传统上被认为是“不可成药”的固有无序蛋白。
如此特异
该研究的计算方法相较于传统实验方法是一大进步。传统方法依赖工程化新的TCRs来增强免疫功能，但这一过程既耗时又费力。此外，TCR筛选受限于疾病相关人类白细胞抗原（HLA）等位基因供体的可用性，导致命中率低、特异性差。
研究人员共为11种目标肽-MHC复合物（pMHCs）生成了结合物。在激活为嵌合抗原受体（CARs）后，其中8种目标的设计成功触发了T细胞激活。两种设计在实验室中实现了对携带疾病标记的人类细胞的靶向杀伤。
值得注意的是，这些结合物展现出极高的特异性，几乎没有脱靶效应，从而降低了免疫原性风险。当被整合到CAR-T构建体中时，结合物仅对目标肽段触发T细胞激活，而对仅相差一个氨基酸的相近肽段则无反应。
Baker实验室的研究科学家、该研究的共同第一作者Nathan Greenwood回忆称，该项目初期在设计结合物命中目标方面表现出色，但要调整流水线以达到高度特异性是另一个里程碑。
“我们曾很难让这些结合物具备超强特异性，以免它们在下游对其他细胞产生毒性，”Greenwood告诉GEN。“一旦我们开始优化我们的流水线，几乎在所有目标上都取得了成功，证明了该平台的真正通用性。”
Baker实验室的博士生、该论文的另一位共同第一作者Julia Bonzanini指出，这个精准免疫疗法项目不同于该团队其他蛋白质设计工作的最大之处在于其高度转化导向。
“我们最终希望这些从头设计的蛋白质能用于人体。这是与实验室中许多其他项目最大的不同，那些项目可能更专注于优化蛋白质的稳定性和功能，”她告诉GEN。
展望未来，Bona zanni表示她有兴趣将这项工作扩展到结构在人群中变异较少的单态MHC，这将为扩大患者覆盖范围提供一条高效且成本效益高的路径。她还强调，看到AI设计的蛋白质在实验室中成为现实是一项不应被低估的技术成就。
“令人难以置信的是，几周前你还在电脑上设计的、只是一堆α螺旋和β折叠的蛋白质，现在已经在真正的细胞中执行可能对癌症患者有益的功能，”她说。
该团队计划基于这项技术成立一家公司，更多公共细节将在未来公布。
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