一种基于人工智能的新方法可以在短短几周内生成专门设计的蛋白质，用于激活人体免疫系统中的T细胞，攻击并杀死癌细胞。图片：Claus Lunau
随着研究人员开发出一种AI平台来定制蛋白质组分并武装患者的免疫细胞来对抗癌症，大规模的精准癌症治疗正变得越来越接近现实。
这项新方法发表在《科学》（Science）杂志上，首次证明了可以利用计算机设计蛋白质，引导免疫细胞通过pMHC分子靶向癌细胞。
这使得原本需要数年的有效癌症治疗分子发现过程缩短到几周。
“我们基本上是在为免疫系统创造一套全新的‘眼睛’。目前的个体化癌症治疗方法依赖于在患者或供体的免疫系统中寻找所谓的T细胞受体用于治疗，这是一个非常耗时且具有挑战性的过程。我们的平台利用人工智能设计‘分子钥匙’来靶向癌细胞，速度极快，能在4到6周内准备好一个新的先导分子。”丹麦技术大学（DTU）副教授、研究的通讯作者Timothy P. Jenkins说道。
靶向“导弹”对抗癌症
这个由丹麦技术大学和美国斯克里普斯研究所组成的团队开发的AI平台，旨在解决癌症免疫治疗中的一个重大挑战——如何生成靶向肿瘤细胞的治疗方法，同时避免对健康组织造成损害。
通常情况下，T细胞通过识别由pMHC分子呈现在细胞表面的特定蛋白质片段（称为肽段）来识别癌细胞。然而，将这一机制用于治疗是一个缓慢而复杂的过程，部分原因在于人体自身T细胞受体的多样性，使得个性化治疗难以实现。
增强人体免疫系统
在研究中，研究人员在一种广为人知的癌症靶点NY-ESO-1上测试了该AI平台的威力。NY-ESO-1广泛存在于多种癌症中。研究团队成功设计出一种能够牢固结合NY-ESO-1 pMHC分子的“迷你结合蛋白”（minibinder）。当这种设计蛋白被插入T细胞后，形成了一种独特的新型细胞产品，研究人员将其命名为IMPAC-T细胞。在实验室实验中，这些IMPAC-T细胞有效地引导T细胞杀死了癌细胞。
“看到这些完全由计算机设计出来的迷你结合蛋白在实验室中如此高效地发挥作用，令人非常激动。”该研究的共同作者、丹麦技术大学研究员Kristoffer Haurum Johansen博士说道。
研究人员还将这一流程应用于一位转移性黑色素瘤患者的癌细胞靶点设计，同样成功生成了针对该靶点的结合蛋白。这证明该方法也可用于针对新的癌症靶点进行个性化免疫治疗。
治疗方案的筛选
研究人员创新的关键步骤之一是开发了虚拟安全检查机制。研究团队利用AI对设计出的迷你结合蛋白进行了筛选，并评估其与健康细胞表面pMHC分子的相互作用。这一方法使他们能够在实验之前就过滤掉可能引发严重副作用的迷你结合蛋白。
“癌症治疗的精准性至关重要。通过在设计阶段预测并排除交叉反应，我们能够降低所设计蛋白质的风险，并提高安全有效治疗的成功率。”丹麦技术大学教授、研究合著者Sine Reker Hadrup表示。
五年内有望进入临床
Jenkins预计，这种方法还需要最多五年时间才能进入首次人体临床试验阶段。一旦准备就绪，治疗流程将类似于目前使用基因改造T细胞（即CAR-T细胞）治疗淋巴瘤和白血病的现有疗法。
患者首先将在医院进行抽血，类似于常规的血液检测。随后，他们的免疫细胞将从血液样本中提取，并在实验室中进行改造，使其携带AI设计的迷你结合蛋白。这些增强型免疫细胞将被回输到患者体内，像精准的“导弹”一样，准确地寻找并消灭体内的癌细胞。
更多信息： Kristoffer Haurum Johansen等，De novo-designed pMHC binders facilitate T cell-mediated cytotoxicity towards cancer cells，《科学》（2025）。DOI: 10.1126/science.adv0422。www.science.org/doi/10.1126/science.adv0422
期刊信息：《科学》（Science）
**提供单位：**丹麦技术大学（Technical University of Denmark）
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