《细胞》期刊今日发表的研究表明，科学家利用AI驱动的蛋白质设计技术，成功开发出能激活Notch信号通路的新型合成配体。该技术突破了实验室环境下激活Notch信号的传统瓶颈，通过可溶性Notch激动剂的工程化改造，使T细胞生产从平面二维培养升级为悬浮液三维培养，显著提升了临床级T细胞制备效率，并为免疫疗法开发提供了创新工具。
Notch信号通路在细胞分化过程中发挥核心作用，特别是在将人类免疫细胞转化为靶向病毒与肿瘤的T细胞过程中至关重要。由哈佛医学院院长George Daley领衔的波士顿儿童医院干细胞与再生生物学项目团队，联合2024年诺贝尔化学奖得主David Baker开发的Rosetta蛋白质设计平台，筛选出多种具有不同几何构型的多价Notch配体。研究发现跨膜结合构型最能促进Notch突触形成，其在细胞连接处形成的受体簇集构成"信号中枢"，可显著增强Notch信号激活。
George Daley表示："AI驱动的蛋白质设计平台使我们开发出可溶性Notch激动剂，这种合成分子不仅优化了临床T细胞制造流程，更在体内应用中展现出增强免疫应答的能力。我们特别期待该技术在靶向肿瘤的同时，还能激活T细胞的细胞毒功能。"
该研究的第一作者Rubul Mout强调："Notch信号激活为免疫治疗、疫苗开发和免疫细胞再生打开了新机遇。我正利用这项技术构建连接T细胞与癌细胞的合成蛋白分子，在增强T细胞杀伤力的同时逆转肿瘤免疫抑制微环境。我们的终极目标是打造更高效的免疫治疗方案。"
来源：波士顿儿童医院
期刊参考：
Mout, R., 等 (2025). 可溶性Notch激动剂的设计驱动T细胞发育并增强免疫应答. 细胞.
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