几周前，我们探讨了人工智能（AI）如何对癌症研究产生了变革性的影响。今天，我们将看看AI工具如何应对现代生物技术的另一大难题——阿尔茨海默病。
“阿尔茨海默病是一个极其复杂的疾病，涉及众多因素。你有淀粉样斑块的积累、tau蛋白缠结以及神经细胞之间连接的丧失。如果你站在制药公司的角度，该如何选择目标，又如何确定任何给定途径中的事件顺序？”SandboxAQ的人工智能模拟总经理Nadia Harhen说道。
传统研究方法证明不足以应对这一挑战，因此AI在阿尔茨海默病研究中崭露头角，帮助克服药物发现和诊断中的障碍。AI分析大量数据集和建模生物过程的能力，为早期检测、理解疾病机制甚至预测药物疗效开辟了新的机会。尽管该领域已经取得了显著进展，但AI能否在阿尔茨海默病研究中带来更大的突破？
1. 使用AI更早、更高效地诊断阿尔茨海默病
到目前为止，AI对阿尔茨海默病影响最大的领域可能是诊断和检测。“AI辅助的医学影像使我们能够更早地检测到这种疾病，”Harhen指出。
AI在阿尔茨海默病诊断方面产生了重大影响，尤其是在医学影像和生物标志物分析方面的辅助。先进的机器学习模型现在经过训练，可以在脑部影像扫描中以高精度检测阿尔茨海默病的早期迹象，如淀粉样斑块。
事实上，加州大学旧金山分校（UCSF）的一项研究表明，AI可以分析患者记录，在传统临床症状出现前七年预测阿尔茨海默病，这使得早期检测成为可能，并为早期干预打开了大门。
除了影像学，AI在分析生物标志物方面也具有巨大潜力，这些生物标志物是血液、脑脊液和遗传数据中的可测量指标，可以在症状出现前预测阿尔茨海默病。“越来越多的人正在研究预测工具，但如果要我指出一个机会，我认为很少有人在研究生物标志物，”Harhen确认道。类似于AI在肿瘤学研究中的贡献，这些工具在诊断和预测方面最快地改变了这一领域。但另一个明显领域是药物发现，AI在这里也有很大潜力。
2. 阿尔茨海默病药物发现：AI能否改变范式？
“除了诊断，另一个变革性的变化是在药物发现方面；我们现在可以在分子水平上模拟假设药物的作用，并更快地筛选大量化合物，”Harhen说。
那么，这是如何实现的呢？SandboxAQ在神经退行性疾病领域的部分工作是与诺贝尔奖得主Stanley Prusiner博士合作。Harhen向Labiotech解释了这一过程及其AI的帮助。“Prusiner博士对阿尔茨海默病的发展有几个假设。我们通过计算AI不仅复制了他们在实验室中看到的情况——这通常是在观察代理和结合不同数据片段以形成完整图景——还构建了像电影一样播放的模拟，使我们能够直接观察发生的情况。”
基本上，AI使我们能够从直接观察中确定哪些假设是正确的，哪些靶点是相关的，并更好地理解其中的机制——而据Harhen所说，这是该领域的主要挑战之一。“难点在于确定作用机制。在我看来，你需要从一个假设开始，或者利用所有可用数据生成一个假设。这就是AI今天允许我们做的事情——以逻辑方式结合数据，得出正确的假设。”
这得益于我们所说的大型定量模型（LQMs），相比于因能够处理大量文本数据而备受关注的大型语言模型（LLMs），我们在生物技术和阿尔茨海默病领域听到的较少。然而，LQMs在生物技术和阿尔茨海默病领域具有优势。“定量AI——数学、物理、分子——不是基于文字的，LLMs无法解决这些问题。这就是LQMs的用武之地。LQMs通过数学模型进行训练，使我们能够理解分子相互作用背后的物理原理以及分子与其靶标的行为。”Harhen说道。
LQMs的多功能性使其潜力远远超出阿尔茨海默病和神经退行性疾病。Harhen还指出，由于LQMs基于物理学，它们不会产生幻觉，而是扎根于现实的法则中。“我喜欢将AI景观视为一条钟形曲线，许多流行且有用的工具位于中间。而在LQMs中，我们关注的是大多数常见工具不足的边缘情况，例如在阿尔茨海默病领域，”Harhen说。
AI在药物发现中的能力不仅限于筛选化合物。基于AI的平台可以快速模拟分子相互作用，评估血脑屏障通透性，并预测不良反应，显著减少传统所需的时间和成本。例如，Exscientia的AI平台Centaur Chemist使用预测建模来简化候选化合物的选择。该平台已将三种AI设计的药物候选物推进到临床测试阶段，其中包括针对阿尔茨海默病精神病的DSP-0038，该药物通过靶向血清素受体来帮助缓解与疾病相关的行为症状。
与剑桥大学合作的Insilico Medicine也使用其AI模型PandaOmics，通过一种称为“蛋白质相分离”的过程，针对与阿尔茨海默病相关的蛋白质。他们确定了治疗靶点，如MARCKS、CAMKK2和p62——这些蛋白质因其倾向于形成异常蛋白质聚集而在阿尔茨海默病进展中起重要作用。虽然目前还没有AI设计的阿尔茨海默病药物完成整个临床旅程，但新解决方案通过LQMs带给患者的时机可能只是时间问题。下一个大的阿尔茨海默病突破会不会已经在市场上，但我们不知道它具有如此潜力？
3. 使用AI重新利用已批准的药物
发现新药并不是为患者带来新解决方案的唯一途径。“我们从GLP-1激动剂的例子中看到，它们最初是为了治疗糖尿病而开发的，但后来发现对减肥有有益的副作用。公司不再争夺单一治疗方法，而是同时追求多种适应症，扩大市场。药物再利用正成为一个重要领域，我认为阿尔茨海默病治疗也会出现类似的情况，”Harhen说。
Harhen提到了Every Cure，但它并不是唯一一家致力于寻找“老”药中下一个大突破的公司。哈佛大学的阿尔茨海默病药物再利用框架（DRIAD）使用机器学习筛查和识别现有药物，通过再利用它们来实现神经保护。DRIAD平台筛查了大量抗炎和神经保护药物，优先考虑那些影响与阿尔茨海默病病理相关途径的药物。DRIAD团队应用筛查方法筛选了约80种潜在候选药物，并列出了最有希望的几种。根据AI模型和操作它的科学家们的观点，Janus激酶（JAK）抑制剂在阿尔茨海默病领域可能具有巨大潜力。
另一个例子是Dream（用于有效阿尔茨海默病药物的药物再利用）研究。该研究由国家老龄化研究所（NIA）领导，旨在识别和验证最初批准用于其他疾病的药物，但显示出对抗阿尔茨海默病的潜力。研究人员确定了35种FDA批准的药物，这些药物靶向20条与阿尔茨海默病相关的代谢途径，并将其缩小到15种候选药物进行进一步分析。如果这些药物被证明有效，它们可能提供比传统药物开发方法更快、更经济的阿尔茨海默病治疗方案。
这是AI的另一个有前景的应用，但在神经退行性疾病领域，尤其是阿尔茨海默病领域，这一革命性工具仍面临一些挑战。
4. AI找到下一个大的阿尔茨海默病治疗方案还需要什么？
AI不仅仅是炒作，但可能炒作引发了不切实际的期望。为了使AI在阿尔茨海默病中发挥其承诺的变革性影响，仍需解决一些问题。“一个挑战是数据供给；我们没有那么多数据。这是AI中的一个非常常见的挑战——数据不足、不在同一地方、没有组织好。另一个挑战是它不具备普遍性。当你查看基因多样性时，差异如此之小，以至于极难捕捉到，”Harhen指出。
AI在阿尔茨海默病研究中的有效性受到高质量、标准化数据有限可用性的限制。数据集往往较小、异质或在不同条件下收集，这使得训练需要可靠和多样化数据才能在人群中有效泛化的AI模型变得复杂。然而，Harhen解释说，数据缺乏并不是所有阿尔茨海默病AI应用的问题。“在药物发现过程中，我们不需要第三方的数据进行训练，因为我们使用的是分子间相互作用的数据，这些数据是可以合成生成的。然而，当你确实需要数据时，我建议仔细审查合作伙伴，以获得最合乎伦理收集的数据。”
除了技术限制，AI仍然是一个敏感话题。“我认为仍然存在对AI的不信任，特别是在解释性方面。这种不信任在临床环境中被加剧，因为健康是一个低信任度的话题。”确实，关于AI如何得出结论的解释性问题仍然存在。目前，AI就像一个黑盒子，其内部机制相当不透明，专家们正在逐步尝试从中理出更多头绪。除了黑盒问题，数据收集非常复杂，特别是当涉及到特别敏感的数据如医疗数据时。
首个AI发现的阿尔茨海默病治疗药物尚未进入市场和患者手中，其到来可能是公众完全信任这些正在改变生物技术——不仅是神经退行性疾病领域——工具所需的最后一步。
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