弗吉尼亚大学医学院科学家开发了一种大胆的药物开发与发现新方法，有望大幅加速新药的创制过程。该校的Nikolay V. Dokholyan博士及其同事开发了一套名为YuelDesign、YuelPocket和YuelBond的人工智能工具，共同改变新药的创制方式。核心工具YuelDesign采用一种称为扩散模型的尖端AI技术，设计出能精确匹配其蛋白质靶点的药物分子，甚至能考虑到蛋白质在结合过程中的弯曲和形状变化。
辅助工具YuelPocket能够确定药物在蛋白质上的确切附着位置，而YuelBond则确保设计分子中的化学键准确无误。这一方法有望改善新药的设计方式，并提高评估现有药物新用途的速度和效率。
"可以这样理解：其他方法试图为一个完全静止的锁设计钥匙，但在人体内，这把锁会不断抖动和改变形状。我们的AI在锁移动时设计钥匙，因此匹配更加真实，"来自UVA神经病学系的Dokholyan表示，"这对于癌症、神经系统疾病以及许多其他急需更好药物来靶向这些'摇摆'蛋白质但又不断碰壁的疾病患者来说，可能会产生真正的差异。"
Dokholyan及其团队已在《美国国家科学院院刊》、《化学信息与建模杂志》和《科学进展》期刊上发表论文，描述了这些工具的开发和结果。研究团队成员包括Wang、Dong Yan Zhang、Shreshty Budakoti和Dokholyan。
药物开发的陷阱
据估计，开发一种新药的平均成本已达到或超过26亿美元，近90%的新药在进入人体测试时失败。这在很大程度上是因为难以预测药物中的分子将如何与体内的靶点相互作用（结合）。如果分子没有在确切的位置以预期的方式结合，药物将不起作用，或可能产生意想不到的有害副作用。
人工智能已经帮助解决了这一问题，大大加速了药物设计，但Dokholyan的工作将其提升到了新水平。他的YuelDesign通过将蛋白质视为灵活、动态的结构（而非其他方法使用的刚性和冻结快照）来设计药物分子，从而克服了现有选项的局限性。这一点至关重要，因为蛋白质在药物与其结合时经常会改变形状，这一现象被称为"诱导契合"。忽略这种灵活性可能导致在计算机屏幕上看起来很有希望但在现实中失败的药物。
Dokholyan及其团队专门设计了YuelDesign来克服这一问题。利用先进的AI"扩散模型"，该技术同时生成蛋白质口袋结构和可以插入其中的小分子——即能转动锁的钥匙，允许两者在设计过程中相互适应。
辅助工具YuelPocket使用图神经网络精确识别药物应在蛋白质上的结合位置，即使是在AlphaFold等现有工具预测的蛋白质结构上也是如此。
"大多数现有的AI工具将蛋白质视为冻结的雕像，但生物学并非如此运作。我们的方法让蛋白质和候选药物在设计过程中一起进化，就像它们在体内那样，"研究人员Jian Wang博士表示，"例如，我们在为一种名为CDK2的著名抗癌相关蛋白质设计分子时发现，只有YuelDesign能够捕捉到药物结合时发生的关键结构变化。"
研究人员在一篇概述YuelPocket测试的新科学论文中指出，绘制蛋白质口袋对"现代开发的几乎所有方面"都至关重要。这些有希望的结果让Dokholyan对这项技术能够降低药物开发成本、提高新候选药物的成功率以及加快新治疗和治愈方法到达患者手中的速度充满希望。
"我们的最终目标是让药物发现更快、更便宜且更可能成功，从而使有希望的治疗方法更快地到达患者手中，"Dokholyan表示，并补充说他希望通过将新工具放在科学家的指尖来"民主化"药物发现。
"我们已将所有工具免费提供给科学界。我们希望世界各地的研究人员能够使用它们来解决对其患者最重要的疾病。"
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