对于数百万携带APOE4基因（已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因子）的人来说，他们的大脑活动可能在记忆问题出现之前就已开始改变。如今，格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的研究人员揭示了这些早期变化背后精确的分子事件链，并确定了一种潜在的逆转方法。
这项发表在《自然·衰老》（Nature Aging）期刊上的新研究，在小鼠模型中揭示了APOE4如何触发蛋白质Nell2的过度产生，从而导致神经元缩小并变得过度活跃。小鼠在生命早期神经元越活跃，它们在晚年发展出的记忆问题就越严重。
当研究人员减少Nell2的产生时，即使是携带APOE4基因的成年小鼠，其神经元也恢复了正常大小和放电模式。这指向了开发能够阻断Nell2的药物，用于高风险阿尔茨海默病的人类APOE4携带者的可能性。
“据我们所知，这是第一项直接研究APOE4在不同年龄阶段对神经元功能影响的研究，”格拉德斯通研究所首席研究科学家、该研究资深作者Misha Zilberter博士说，“我们发现，在仍然具有正常学习和记忆能力的年轻小鼠中，大脑回路就发生了根本性变化，重要的是，这些变化预测了老年时认知缺陷的发展。”
APOE4是APOE基因三种常见变异之一，对阿尔茨海默病风险的影响最为显著：大约每四人中就有一人携带该基因，而据估计，60%至75%的阿尔茨海默病患者携带该基因。
“这项研究是阿尔茨海默病研究领域的重大突破，”格拉德斯通神经疾病研究所副主任、研究资深作者Yadong Huang（黄亚东）医学博士、哲学博士说，“它为更好地理解APOE4如何在年轻时就改变神经元功能以增加认知衰退风险，以及开发能够在早期阻断APOE4有害影响的疗法打开了大门。”
更小的脑细胞，更大的问题
此前的研究表明，人类APOE4基因携带者在中年之前就可能出现大脑过度活跃，而这种早期过度活跃预示着未来的认知衰退。但APOE4究竟如何在细胞层面引起这些变化，以及早期变化如何导致晚年认知衰退风险，一直是个谜。
为了解答这些问题，研究团队分析了年轻小鼠的大脑活动记录，然后检查了它们大脑中的单个神经元。在携带APOE4基因的年轻小鼠中，科学家在海马体（大脑重要的记忆中心）的两个区域发现了神经元过度活跃。值得注意的是，这些区域正是人类APOE4基因携带者中显示过度活跃的相同区域。“我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度预测了它们在晚年空间学习和记忆测试中的表现有多差，”该论文第一作者、由Zilberter和Huang共同指导的科学家Dennis Tabuena博士说。
研究人员还检查了携带APOE3基因（与人类阿尔茨海默病风险较低相关的APOE基因变异）的小鼠的神经元。在细胞层面，团队发现，携带APOE4基因的小鼠大脑受影响区域中的神经元，比携带APOE3基因的小鼠更小。已知较小的神经元在受到刺激时更容易放电，这可能导致过度活跃。
在携带APOE3基因的小鼠中，海马体神经元也变得更加兴奋，但直到老年才出现。
“这表明APOE4加速了类似于正常衰老的过程，并可能解释为什么携带该基因变异的人更容易在生命早期发展出阿尔茨海默病，”Huang说。
聚焦机制
在健康的大脑中，绝大多数APOE4是由星形胶质细胞（一种支持神经元的脑细胞）产生的。这就是为什么长期以来科学家们认为APOE4对阿尔茨海默病风险的影响很可能源于其在星形胶质细胞中的作用。但新研究表明，APOE4与海马体过度活跃之间的联系完全由神经元中产生的APOE4介导。
“当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，什么都没有改变，”Zilberter说，“但当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大并开始正常运作。”
为了找到导致神经元变小和过度兴奋的分子机制，团队分析了单个细胞中多种海马体细胞类型的基因表达谱。这一分析指向了一个名为Nell2的分子，它在APOE4神经元中的含量异常高。
利用CRISPRi（一种在不永久改变DNA的情况下降低基因表达的技术），团队降低了携带APOE4基因的成年小鼠海马体神经元中的Nell2水平。处理后的神经元变得更大，兴奋性降低，表明Nell2在APOE4大脑中导致了神经元过度兴奋。
此前，Nell2未曾在APOE4背景下被研究过，尽管之前的研究报告称，阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白水平升高，且与较差的认知功能相关。
“关于Nell2令人兴奋的是，我们能够通过降低其水平来逆转成年小鼠的疾病表现，”Huang说，“这告诉我们损害并非不可逆转，即使在疾病过程被触发后，可能仍存在干预窗口。”
关于研究
论文《神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋在阿尔茨海默病发病机制中的作用》于2026年4月3日发表在《自然·衰老》期刊上。作者包括格拉德斯通研究所的Dennis Tabuena、Sung-Soo Jang、Brian Grone、Oscar Yip、Emily Aery Jones、Jessica Blumenfeld、Zherui Liang、Rajkamalpreet Mann、Yaqiao Li、Deanna Necula、Nicole Koutsodendris、Antara Rao、Leonardo Ding、Alex Zhang、Yanxia Hao、Qin Xu、Seo Yeon Yoon、Samuel De Leon、Yadong Huang和Misha Zilberter。
该研究得到了美国国家老龄化研究所（R01AG061150、R01AG087323、R01AG092390、R01AG085468、R01AG055682、R01AG071697、P01AG073082、F32AG0859612）、美国国家神经疾病与中风研究所（K99NS134734）以及美国国家研究资源中心（C06 RR018928）的支持。
关于格拉德斯通研究所
格拉德斯通研究所是一个独立的非营利生命科学研究组织，利用远见卓识的科学和技术战胜疾病。它成立于1979年，位于旧金山Mission Bay社区，是生物医学和技术创新的中心。格拉德斯通创建了一种颠覆科学运作方式、资助宏大想法并吸引顶尖人才的研究模式。
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