科学家早已知道阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）对大脑不同区域的影响存在差异，并对错误折叠的tau蛋白形成毒性缠结、损害神经元功能的过程有详细理解。通常，内嗅皮层和海马体等脑区较早出现tau缠结，而初级感觉皮层等区域则对疾病具有较强的抵抗力。
为了更好地理解这种对阿尔茨海默病的选择性易感性或抵抗力现象，研究人员曾通过基因关联数据或转基因研究寻找相关风险基因。然而，这些研究未能明确遗传风险因素的位置与tau病理之间的联系。如今，加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家及其合作者利用脑成像、基因表达数据和数学建模，识别出风险基因在AD中赋予易感性或抵抗力的不同路径。相关研究成果发表在最新一期的《Brain》杂志上，论文标题为“Selective vulnerability and resilience to Alzheimer’s disease tauopathy as a function of genes and the connectome”。
研究团队采用了一种称为扩展网络扩散模型（extended network diffusion model，eNDM）的疾病传播模型，对196名处于不同疾病阶段的个体的脑扫描数据进行了分析。UCSF放射学与生物医学成像教授、研究通讯作者Ashish Raj博士表示：“我们把模型比作tau蛋白的Google地图，它利用健康人脑连接数据预测这种蛋白可能扩散的方向。”
研究人员将模型预测结果与实际脑扫描结果进行对比，剩余的“残余tau”信号表明这些区域tau蛋白的积累受到除脑连接之外的其他因素影响。随后，他们利用艾伦人类脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的基因表达图谱，评估阿尔茨海默病风险基因对实际tau和残余tau模式的解释程度，从而区分出哪些遗传效应与脑连接相关，哪些独立于脑连接。
根据分析结果，研究团队将风险基因分为四类，依据其对tau扩散的预测能力和作用方式划分：
- 网络对齐易感性（SV-NA）：这些基因促进tau蛋白沿大脑连接路径扩散。
- 网络独立易感性（SV-NI）：这些基因通过与连接无关的机制促进tau蛋白积累。
- 网络对齐抵抗力（SR-NA）：这些基因有助于保护原本tau蛋白易积聚的脑区。
- 网络独立抵抗力（SR-NI）：这些基因在非典型网络路径中提供保护作用。
UCSF博士后研究员、《Brain》论文第一作者Chaitali Anand博士解释说：“易感性相关的基因主要涉及应激反应、代谢和细胞死亡；而抵抗力相关的基因则参与免疫反应和β-淀粉样蛋白的清除。简而言之，使大脑某些区域更容易或更不容易受到阿尔茨海默病影响的基因，发挥着不同的功能——一些控制tau蛋白的传播，另一些则负责内部防御或清理机制。”
Raj教授指出，这些发现“为阿尔茨海默病的易感性特征提供了新的见解”，并可能“有助于识别潜在的干预靶点”。他补充道：“这项研究提供了一条充满希望的前进路径：将生物学与脑图谱结合，形成一种更智能的策略，用于理解和最终阻止阿尔茨海默病。”
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