摘要
引言 风险因素控制和救命药物的依从性差是影响患者长期预后的关键因素。证据表明，性别在药理学和非药理学干预措施的采纳中起着重要作用，最终影响长期结果。本研究旨在量化急性冠脉综合征(ACS)后风险因素管理和药物依从性的性别差异。
方法 本研究是TEXTMEDS随机临床试验的二次分析——一项针对ACS后患者的单盲、多中心随机对照试验。我们比较了性别在实现二级预防临床和生活方式目标方面的差异，即血压控制(<140/90 mmHg)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(<1.8 mmol/L)、健康体重指数(BMI)(<25 kg/m²)、规律身体活动(Global Physical Activity Questionnaire评分≥600)、吸烟状态以及对心脏保护药物(阿司匹林、β受体阻滞剂、ACE/血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物、抗血小板药物)的依从性，使用调整后的逻辑回归模型进行分析。药物依从性定义为在随访前一个月服用≥80%的处方剂量，涵盖所有五类药物，除非有禁忌症。
结果 在1379名患者(平均年龄58.5±10.7岁；1095名(79.4%)男性)中，女性比男性更难达到LDL-C目标值(调整后OR(aOR): 0.61, 95% CI 0.45至0.82)并进行规律身体活动(aOR: 0.61, CI 0.47至0.80)，但更可能维持健康BMI(aOR: 1.47, CI 1.04至2.06)。女性患者对药物的依从性低于男性(aOR: 0.68, CI 0.50至0.92)。然而，在进一步调整社会经济因素后，这种关联减弱并失去统计学意义(aOR: 0.71, CI 0.50至1.03)。在总体药物依从性方面，人口统计学或临床因素与性别之间没有显著的交互作用(P交互>0.05)。
结论 本研究揭示，女性患者更难达到LDL-C目标值并进行身体活动，但更可能维持健康BMI。尽管女性显示出较低的药物依从性，但这种关联在调整社会经济因素后减弱。这些发现强调了针对性别敏感策略的重要性，以改善心血管健康结果。
试验注册号 ACTRN12613000793718。
已知的相关研究
- 不良的ACS后二级预防药物依从性增加了复发性心血管事件的风险。
- 女性比男性更少接受或依从指南推荐的治疗(如他汀类药物、β受体阻滞剂、ACE抑制剂)。
本研究的新发现
- 使用来自多中心TEXTMEDS(TEXT消息改善ACS后药物依从性和二级预防)随机对照试验的数据，本研究量化了ACS后12个月风险因素控制和药物依从性的性别差异。
- 女性更难达到低密度脂蛋白胆固醇目标值并保持规律身体活动，但更可能维持健康体重指数。
- 女性整体药物依从性较低，但这种差异在很大程度上由社会经济因素解释。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 强调在心血管试验和医疗质量政策中纳入性别特异性分析的重要性。
- 支持为ACS后女性纳入量身定制的行为和教育干预措施。
引言
全球范围内，急性冠脉综合征(ACS)影响近2亿人，导致约800万人死亡。使用药物干预进行二级预防可降低ACS后的发病率和死亡率。然而，先前研究表明，ACS后药物的依从性较差。依从性差会使ACS患者面临复发性心血管事件的风险增加，特别是在出院后不久。
目前的临床指南推荐ACE抑制剂(ACEIs)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、他汀类药物、β受体阻滞剂和抗血小板剂用于ACS的二级预防。ACS后医疗保健利用存在高比例的不依从性，女性与男性相比，不良结果的可能性高出两到三倍。此外，许多先前的研究表明，与男性相比，女性在ACS后更可能接受不足的循证治疗。药物依从性受多种因素影响。通过识别与心脏保护药物(如ACEI或ARBs、β受体阻滞剂、他汀类降脂药物、阿司匹林和ADP受体拮抗剂)依从性差相关的因素，我们可能能够实施针对性方法来改善ACS后的二级预防措施。本研究旨在评估ACS后风险因素控制管理和药物依从性的性别相关差异。
方法
本研究是TEXT消息改善ACS后药物依从性和二级预防(TEXTMEDS)随机临床试验的二次分析——一项针对ACS后患者的单盲、多中心研究。对照组接受常规二级预防护理；干预组额外每周收到关于药物和健康生活方式的激励性短信，并提供双向通信选项(短信或电话)。主要终点是在6个月和12个月时自我报告的药物依从性，定义为对多达五种心脏保护药物的>80%依从性。
研究人群
TEXTMEDS随机临床试验从澳大利亚三个时区和八个州/领地中五个的13个城市和5个农村中心招募了先前有ACS的患者，并对其进行了12个月的随访。纳入标准要求确诊ACS(急性心肌梗死或因冠状动脉缺血的非计划性住院，伴有显著冠状动脉疾病或既往血运重建)、拥有可发短信的手机、英语读写能力、预期寿命超过6个月并知情同意。记录了基本人口统计学和不参与原因的筛选日志。试验方法的详细信息，包括研究设计、抽样、招募和变量、统计分析计划和主要结果，已在其他地方提供。
数据收集
身体活动使用全球身体活动问卷(GPAQ)测量，并分为活跃(≥600代谢当量(METs)-分钟/周)或不活跃(<600)。与健康相关的生活质量使用12项短式健康调查版本2(SF-12v2)评估：>50的分数定义为具有正常的生理或心理健康功能。焦虑和抑郁使用广泛性焦虑障碍7项(GAD-7)和患者健康问卷-9(PHQ-9)问卷测量。饮食摄入使用世卫组织非传染性疾病风险因素监测的阶梯式方法(STEPS)饮食问卷进行评估。
变量
协变量的定义改编自TEXTMEDS试验先前发表的工作。基线数据收集包括人口统计学(年龄、性别、种族、就业状况、婚姻状况)、社会经济(完成高中、收入状况)、临床因素(血压(BP)、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、心率、血红蛋白、肌酐、血小板、白细胞计数、肌钙蛋白水平、体重指数(BMI)、腰围、吸烟、饮酒状态)。其他收集的患者相关数据包括使用正式心脏康复计划、出院后访问全科医生(GP)或心脏病专家以及先前的心血管/脑血管事件、糖尿病、高血压、高脂血症和抑郁史。报告目前每天吸一支或多支香烟的参与者被归类为目前吸烟者。饮酒状态由参与者自我报告是否目前每周至少饮酒一次。风险因素目标定义如下：控制血压(<140/90 mmHg)、LDL-C(<1.8 mmol/L)、健康BMI(<25 kg/m²)、规律身体活动(GPAQ评分≥600)和吸烟状态(目前吸烟者或已戒烟/不吸烟者)。包括焦虑(GAD-7：分为无、轻度、中度和重度焦虑)、抑郁(PHQ-9：分为无、轻度、中度、中重度和重度抑郁)和与心理健康相关的生活质量(SF-12：分为是、否，取截止分数>50)在内的心理变量，被列为药物依从性的潜在预测因素。
TEXTMEDS试验包括在6个月和12个月时对五类心脏保护药物(如ACEI或ARBs、β受体阻滞剂、他汀类降脂药物、阿司匹林和ADP受体拮抗剂)的30天回忆自我报告药物依从性。如果无禁忌症，患者被定义为依从，如果他们在前1个月的随访中服用了超过80%的处方药物(30天中的24天以上)。有禁忌药物的患者从分母中移除。
统计分析
患者特征通过连续变量的均值和标准差以及分类变量的频率和百分比提供。单变量关联(p<0.10)以及已发表的文献指导了变量选择。建模分两步进行：每一步解决与风险因素控制和药物依从性相关的研究问题。首先，使用未调整和调整的逻辑回归模型来评估性别与预设临床风险因素目标之间的关系，同时考虑年龄和其他临床变量。其次，对于依从性，我们使用四个单独的逻辑回归模型来评估添加协变量组(性别、人口统计学、临床因素、社会经济地位(SES))对与性别的关联的影响。此外，我们计算了性别与总体药物依从性以及按药物类别预测因子的交互作用。这涉及对每个药物类别重复单变量和多变量建模程序，并保留与该特定类别依从性有统计学显著关联的变量列表，用于最终交互分析。进行了完整病例分析，将分析限制在回归模型中包含变量无缺失数据的参与者。提供了具有95% CI的OR。数据分析使用R V.4.4.0进行，可视化在SAS V.9.4中完成。
结果
描述性特征
本研究纳入了2013年9月18日至2017年2月16日收集的1379名参与者的数据。研究参与者特征如表1所示。平均年龄为58.5(标准差10.7)岁，79.4%(n=1095)为男性，80.0%(n=1103)为高加索族裔背景，60.4%(n=833)就业，67.9%(n=936)有伴侣。
在心血管风险因素方面，平均BMI为29.1(标准差5.5)kg/m²，26.2%(n=361)为目前吸烟者，46.8%(n=644)饮酒，36.6%(n=505)身体活动不足，5.7%(n=79)遵循推荐的水果和蔬菜摄入量，23.6%(n=325)患有糖尿病，47.6%(n=656)患有高血压。平均而言，参与者为合并症服用6.3(标准差2.1)种药物。超过38.5%(n=531)至少有一种合并症；18.2%(n=251)有抑郁史，4.4%(n=61)有身体残疾，22.2%(n=306)有冠心病(CHD)既往史。关于就医行为，85.4%(n=1177)访问了GP，只有53.4%(n=736)在初始出院后访问了心脏病专家，54.3%(n=680)参加了至少一次心脏康复计划。本样本的平均心理健康组件汇总-12为44.6(标准差13.0)，表明他们没有临床抑郁症，而平均身体组件汇总-12为44.7(标准差12.5)，表明他们有身体状况。
ACS后12个月，男性和女性参与者之间的生活方式因素分布各不相同。73.2%的男性(n=711)血压控制(<140/90 mmHg)，而70.0%的女性(n=166)，尽管女性血压升高的比例略高。关于脂质水平，49.4%的男性(n=457)具有最佳LDL胆固醇水平(<1.8 mmol/L)，而39.2%的女性(n=89)，表明更大比例的女性LDL-C升高。在体重方面，26.2%的女性(n=61)达到健康BMI(<25 kg/m2)，而20.1%的男性(n=187)。男性身体活动水平较高，63.5%(n=695)达到推荐活动水平(GPAQ评分≥600)，而女性仅为50.4%(n=143)。有趣的是，19.4%的女性(n=48)报告目前吸烟，而男性为15.3%(n=153)。
回归分析
风险因素控制
表2展示了性别与ACS后12个月心血管风险因素之间的调整后关联。女性参与者达到LDL-C目标值的可能性显著较低(aOR: 0.61, 95% CI 0.45至0.82)，规律身体活动的可能性也较低(aOR: 0.61, 95% CI 0.47至0.80)，但健康BMI的可能性较高(aOR: 1.47, 95% CI 1.04至2.06)。
药物依从性
总体而言，6个月和12个月的药物依从性患病率为52.3%：男女之间存在显著差异，男性为53.9%，女性为46.1%(p=0.02)。女性的药物依从性低于男性。在对年龄和种族进行最小调整的模型中，女性药物依从性的调整后OR(aOR)为0.73(95% CI 0.56至0.95)。在进一步调整临床因素后，这种关联仍然稳健(aOR: 0.68, 95% CI 0.50至0.92)；然而，在进一步调整社会经济因素后，它减弱并失去统计学意义(aOR: 0.71, 95% CI 0.50至1.03)。在完全调整的模型中，仅他汀类药物类别显示药物依从性的性别差异(aOR: 0.37, 95% CI 0.19至0.76)。合并症数量越多，总体药物依从性的可能性越低(aOR 0.77, 95% CI 0.61至0.97)。
与性别的交互作用
在总体药物依从性方面，人口统计学和临床因素与性别之间没有显著的交互作用(所有P交互>0.05)。然而，药物总数量与β受体阻滞剂依从性之间存在统计学上显著的性别交互作用，女性(aOR: 12.2, 95% CI 3.8至39.1)的关联比男性(aOR: 1.7, 95% CI 1.5至2.0)更强(P交互<0.002，使用Bonferroni校正进行多重比较)。对于β受体阻滞剂依从性，性别与冠状动脉旁路移植术(CABG)既往史之间可能存在交互作用的迹象(p=0.006)；然而，样本中没有女性有CABG病史。对于剩余药物类别，人口统计学和临床因素与性别之间未发现显著交互作用。
讨论
研究发现总结
本研究强调了ACS后风险因素控制和药物依从性方面的重要性别差异。药物计数较高与更好的依从性相关，而更多合并症与较低的依从性相关。在总体药物依从性方面，性别与人口统计学和临床因素之间未观察到显著交互作用，大多数药物类别除外，β受体阻滞剂除外。β受体阻滞剂的依从性显示出与药物总数量的统计学显著性别交互作用，可能与CABG既往史相关。
与先前研究的比较
本研究的结果与并建立在关于性别、年龄和合并症对ACS后风险因素控制和生活方式行为影响的现有文献基础上。他汀类药物的不依从性在女性中尤为明显，反映了对副作用的更大报告和感知、较低的心血管风险感知以及可能影响服药行为的心理社会障碍。老年人显示出更好的LDL-C控制和减少吸烟，与研究表明老年人通常更密切地依从二级预防治疗(如他汀类药物和戒烟计划)一致。然而，女性参与者达到LDL-C目标值的可能性较低，规律身体活动的可能性也较低，反映了心血管风险因素管理方面的性别差异，女性面临更大的障碍。维持健康BMI的可能性较高的发现与一些观察结果一致，但并非普遍一致。先前在澳大利亚对729名经皮冠状动脉介入治疗患者的研究所示(26.3%女性)显示性别与整体健康生活方式实现之间无显著关联。然而，女性身体活动不足的可能性更高(OR 2.41, 95% CI 1.57至3.68)，这与本研究发现一致。这可能反映了性别特异性报告的自我报告身体活动以及影响运动参与的社会文化因素。性别规范、安全问题和ACS后的心理社会因素可能进一步限制运动参与。这些影响可能导致报告的身体活动较低，尽管BMI更健康。糖尿病与更好的LDL-C控制但更差的BMI和身体活动结果之间的关联，反映了糖尿病和心血管风险因素之间的复杂相互作用。这些发现强调了针对个体特征(如性别、年龄和合并症)优化ACS后心血管健康的量身定制干预措施的必要性。
此外，先前的研究发现，与男性相比，女性在ACS后总体上较少接受指南推荐的二级预防，药物依从性较差。一项从2009年至2018年在澳大利亚43家医院招募的ACS患者研究，总样本量为9283，显示女性参加心脏康复计划的频率较低，接受指示的二级预防药物的可能性也较低。过去使用Sax Institute的45岁及以上研究发现，在心血管事件后3个月和12个月，女性使用预防性药物的比例分别比男性低7%和5%。总体而言，女性在随访期间持续表现出较低的药物使用率。Bots等(n=28项研究)进一步表明，药物依从性的性别差异在降脂药物(OR 0.87, 95% CI 0.82至0.92)方面尤其是一个问题；然而，这种性别特异性差异在其他药物类别(如抗血小板药物(0.95, 95% CI 0.83至1.09)、ACEIs/ARBs(0.95, 95% CI 0.78至1.17)或β受体阻滞剂(0.97, 95% CI 0.86至1.11))中并不明显。药物依从性的性别特异性差异可归因于患者层面和医生层面的因素，例如对女性有冠心病风险的认识不足和感知，以及为现有冠心病开具的药物比男性少。较低的药物依从性加上合并症发生率较高以及心脏康复计划的获取和采用率较低，增加了女性出院后经历重大不良心脏事件的风险。
意义
《柳叶刀》女性和心血管疾病委员会强调了认识心血管健康中与性别相关和性别相关的差异的必要性，包括但不限于医疗服务获取和治疗使用。了解导致ACS后患者对心脏保护药物不依从和随访障碍的因素，可能进一步为改善患者结果的政策和指南制定提供信息。此外，减少在改善心血管疾病二级预防方面获取和使用药物的性别差异至关重要，正如指南所推荐的。未来研究应深入探讨性别特异性生物学、临床表现以及阻碍女性药物依从性的环境和社会因素。冠状动脉病理生理学以及种族/族裔、社会经济地位和心理因素的影响方面存在重大研究空白。解决这些问题需要全面的多学科方法来理解女性心血管风险，包括ACS后的药物依从性。
局限性
我们的研究纳入了具有最小数据丢失(3.2%)的稳健样本量，提高了研究结果的可靠性。在治疗后6个月和12个月评估药物依从性，从而提高了结果测量的精确性。在TEXTMEDS试验中，通过各种经过验证的调查和客观生化测试评估了多种因素，这是一项全国性、多中心试验，包括来自澳大利亚不同城市和农村背景的患者。因此，我们的发现可能适用于不同人群。然而，必须承认几个局限性。药物依从性的主要测量依赖于自我报告，容易受到回忆和社交期望偏差的影响。尽管如此，在同意链接药物数据的参与者中进行了验证。此外，研究队列主要是高加索人、男性，参与者需要拥有功能正常的、可发短信的手机并且精通英语，这可能限制了研究结果的普遍性。此外，研究地点和转诊模式可能影响了参与率；然而，这些因素未预先指定，因此超出本分析的范围。最后，作为临床干预的试验性质可能无意中激励参与者更密切地依从其处方药物方案。
结论
本研究揭示了ACS后风险因素控制和药物依从性的性别差异。与男性相比，女性更难达到LDL-C目标值并进行身体活动，但更可能维持健康BMI。尽管最初显示药物依从性较低，但在调整社会经济因素后，这种差距缩小。这些发现强调了需要性别响应策略来改善心血管护理中的风险因素控制和药物依从性。
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