甲硫利马唑Rimazolium metilsulfate

核心定义

一、药物基本属性

- 药品分类
化学药品

- 来源与性状

• 定义与化学性质：甲硫利马唑（Rimazolium Metilsulfate）是利马唑（Rimazolam）的季铵盐衍生物（甲硫酸盐形式）。利马唑本身属于苯二氮䓬类药物，具有镇静、催眠、抗焦虑作用。甲硫利马唑的季铵化旨在改变其药代动力学特性（如降低脂溶性，限制中枢神经系统渗透）。
• 历史与研发状态：该化合物主要存在于早期（1970-1980年代）的科研文献中，作为苯二氮䓬类结构改造的探索。无证据表明其完成完整的临床开发或获批在全球任何主要市场（如FDA、EMA、NMPA）上市销售。
• 性状：文献中未提供详细的物理性状描述（如颜色、形态）。基于其化学结构（季铵盐），推测其可能为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水。

- 管理级别

• 级别：无合法临床应用药物 (U)
• 原因：
  1. 未上市：未在任何国家或地区作为药品获批上市，缺乏完整的临床试验数据支持其安全性和有效性。
  2. 前体管控关联：作为苯二氮䓬类衍生物，其合成路径可能涉及受控前体。根据其结构（尤其关联利马唑），其非药用合成前体可能属于 易制毒合成前体 (Pr-C1) 范畴。
  3. 缺乏管制分类依据：由于未上市且非临床使用物质，无法归类于处方药（Rx）或非处方药（OTC）体系。其原型化合物利马唑因毒性问题（见下文）未广泛应用。

- 临床价值

• 分类：无合法临床应用药物 (U)
• 原因：
  1. 研发中止/未完成：文献显示其仅停留在实验室研究阶段，未推进至临床或上市阶段。
  2. 原型药物问题：其原型药物利马唑（Rimazolam）在早期研究中被发现存在严重肝毒性风险（胆汁淤积性肝炎），导致其临床开发终止或被严格限制/撤市（可视为警示性退市药 H1）。这使得其衍生物甲硫利马唑的开发前景黯淡。
  3. 缺乏临床数据：无公开、可靠的临床试验数据证明其在人体中的疗效和安全性。

二、核心功效与临床应用

• 无明确临床应用：由于该药物未完成临床开发并获得上市许可，不存在基于人体验证的、批准的临床适应症。
• 早期研究中的药理学探索（基于动物或体外研究）：
  • 作为利马唑的季铵盐衍生物，其设计初衷可能是为了保留苯二氮䓬类对GABA_A受体的变构调节作用，同时利用季铵盐的低脂溶性特性，尝试开发外周作用为主的苯二氮䓬类药物（如解痉、肌肉松弛），避免中枢镇静副作用。然而，这些研究未能转化为成功的临床药物。

三、使用禁忌与注意事项

重要提示：由于甲硫利马唑 不是已上市的合法药品，以下内容基于其结构特征（苯二氮䓬类季铵盐）和原型药物（利马唑）的已知问题进行推测性风险提示，严禁任何形式的人体使用。

- 副作用（潜在风险推测）

1. 肝毒性：其原型药物利马唑因严重肝毒性（胆汁淤积性肝炎）被撤市/限制。甲硫利马唑作为其衍生物，存在极高的潜在肝损伤风险（如肝酶升高、黄疸、肝衰竭）。这是最核心的安全性问题。
2. 过敏反应：可能引起皮疹、瘙痒、荨麻疹，严重者可致过敏性休克。
3. 心血管系统：季铵盐结构可能具有潜在的神经肌肉阻滞作用或影响自主神经功能（如心率、血压异常）。
4. 血液系统：极少数苯二氮䓬类有血液学不良反应报告（如粒细胞减少），风险未知但存在。
5. 中枢神经系统（虽设计规避但仍存风险）：季铵化旨在减少中枢渗透，但完全避免的可能性低，仍可能导致嗜睡、头晕、共济失调、意识模糊等，尤其在高剂量或特殊人群（如血脑屏障受损者）。
6. 胃肠道：恶心、呕吐、腹泻等可能。

- 禁忌与风险

1. 绝对禁忌：
   • 任何人使用：因其非上市药品，无安全性和有效性数据，禁止任何人体使用。
   • 肝功能不全/肝病史：基于利马唑的严重肝毒性，任何形式的肝脏疾病或肝损伤史均为绝对禁忌。
   • 已知对该化合物或其任何组分过敏。
2. 严重风险：
   • 致死性肝损伤：是其原型药物被弃用的主要原因，甲硫利马唑存在同等或未知的极高风险。
   • 滥用与依赖：虽设计减少中枢作用，但作为苯二氮䓬衍生物，仍存在潜在的滥用、依赖和戒断综合征风险。
   • 与其他CNS抑制剂相互作用：若意外产生中枢作用，与酒精、阿片类、其他镇静催眠药合用可能导致严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡。
   • 未知的长期毒性：无任何长期安全性数据。
3. 重要注意事项：
   • 非药品：必须明确强调，甲硫利马唑是一种未上市的化学研究物质，不是合法药品，不具备临床应用价值。
   • 严禁人体实验：任何关于其“疗效”的描述仅限于早期基础研究探索，绝不能用于人体。
   • 咨询专业医生：任何医疗需求均应咨询医生，使用经过批准的、安全有效的正规药品进行治疗。切勿尝试使用未经验证的化合物。

参考文献

1. 苯二氮䓬类肝毒性（利马唑案例）：

   • Pessayre, D., Larrey, D., & Biour, M. (1985). Drug-induced liver injury. In Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford University Press. (提及苯二氮䓬类如利马唑可导致胆汁淤积性肝炎)。
   • Danan, G., & Benichou, C. (1993). Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. Journal of Clinical Epidemiology, 46(11), 1323-1330. (包含药物性肝损伤评估方法，苯二氮䓬类如利马唑是已知肝毒剂)。
   • WHO Pharmaceuticals Newsletter: Historical reports (circa 1980s) documenting withdrawal/restrictions of Rimazolam due to hepatotoxicity. (需查阅WHO历史档案或相关综述引用)。

2. 苯二氮䓬类季铵化研究背景：

   • Giudice, M. R., Pieri, L., & Kaumann, A. J. (1980). On the mechanism of the peripheral benzodiazepine receptor. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 314(1), 89-94. (探索外周苯二氮䓬受体作用机制，涉及季铵化衍生物的设计理念)。
   • Costa, T., & Guidotti, A. (1979). Molecular mechanisms in the receptor action of benzodiazepines. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 19(1), 531-545. (阐述苯二氮䓬受体药理学，为结构改造提供理论基础)。

3. 药物状态与监管信息：

   • FDA Orange Book, EMA EPAR Database, NMPA Drug Database: 检索确认无 Rimazolium Metilsulfate 或 甲硫利马唑 的上市许可记录。
   • WHO International Nonproprietary Names (INN) List: 确认未授予 Rimazolium Metilsulfate INN 名称。
   • Martindale: The Complete Drug Reference (Latest Edition): 无收录条目。
   • PubChem / ChemIDplus: 提供化学结构信息，但无药理/毒理/临床数据。

4. 化学合成与前体管控：

   • 联合国《禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》附表：相关苯二氮䓬类前体可能受控。
   • 国家药品监督管理局, 公安部, 国家卫生健康委员会. 《药品类易制毒化学品管理办法》及相关公告：明确列管易制毒化学品目录。

重要重申：甲硫利马唑（Rimazolium Metilsulfate）不是合法药品，其信息仅具学术研究史价值。任何疾病治疗必须严格遵循医嘱，使用合法注册的药品。