甲氧夫啉Methopholine

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类：

  • 化学药品。 甲氧夫啉是一种合成的有机化合物，属于吡唑啉酮类衍生物，与安乃近（Metamizole）结构相似。

• 来源与性状：

  • 来源： 完全通过化学合成获得。
  • 性状： 具体物理性状（如颜色、晶型、溶解度等）在公开文献中描述较少，但作为吡唑啉酮类化合物，其钠盐形式通常为白色或类白色结晶性粉末，可溶于水。
  • 历史与定义： 甲氧夫啉是历史上曾使用过的吡唑啉酮类解热镇痛药，化学名为 1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氧基甲基-5-吡唑啉酮。其开发和应用时期主要在20世纪中期。因其结构与安乃近高度相似，作用机制也类似（抑制前列腺素合成，具有解热、镇痛、抗炎作用），其临床应用历史和安全性问题也与安乃近类药品高度相关。定义上，它是吡唑啉酮类非阿片类解热镇痛抗炎药的一员。

• 管理级别：

  • 级别： 非管制处方药 (Rx-G) (但已全球退市)
  • 原因：
    1. 其药理作用属于解热镇痛抗炎药，非麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品，故不属于管制处方药 (Rx-C) 范畴。
    2. 在历史上批准使用时，其管理严格程度属于需要处方才能获得的普通处方药 (Rx-G)。
    3. 最关键的是，因其严重的、危及生命的不良反应（主要是粒细胞缺乏症），该药已在全球范围内（包括中国）被禁止生产、销售和使用。 因此，严格来说，它目前在全球主要市场已无合法管理状态，其历史状态属于Rx-G。

• 临床价值：

  • 分类： 警示性退市药 (H1)
  • 原因：
    1. 严重安全性问题： 与安乃近一样，甲氧夫啉使用过程中存在导致粒细胞缺乏症（Agranulocytosis）的显著风险。这是一种危及生命的血液系统不良反应，表现为中性粒细胞极度减少或缺失，患者极易发生严重甚至致命的感染。流行病学研究（如国际粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血研究，IAAAS）明确证实了吡唑啉酮类药物（包括安乃近及其类似物如甲氧夫啉）与粒细胞缺乏症之间的强关联性，发生率远高于其他常用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚、布洛芬）。
    2. 全球退市： 由于其不可接受的严重不良反应风险，甲氧夫啉（连同安乃近等吡唑啉酮类解热镇痛药）自20世纪70年代起，陆续在全球大多数国家（包括美国、欧盟成员国、日本、澳大利亚、中国等）被药品监管机构（如FDA、EMA、NMPA）撤销上市许可、禁止销售和使用。中国的药品监管部门也已明令禁止安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小儿安乃近灌肠液、安乃近滴剂、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小儿解热栓等剂型，并多次修订安乃近口服制剂说明书，严格限制使用范围，强调风险。甲氧夫啉作为同类药物，其退市原因和过程相似。
    3. 风险远大于获益： 在存在更安全有效的替代药物（如对乙酰氨基酚、布洛芬等）的情况下，甲氧夫啉用于解热镇痛的潜在致命风险被认为远远超过了其治疗获益。其退市是药品安全监管历史上一个重要的警示性事件。
    4. 无合法临床应用： 目前在全球主要医药市场，甲氧夫啉已无合法临床应用 (U)。将其归类为H1（警示性退市药）更准确地反映了其退出市场的根本原因和历史地位。

二、核心功效与临床应用

• 历史核心功效：

  1. 解热 (Antipyretic)： 降低发热患者的体温。
  2. 镇痛 (Analgesic)： 缓解轻至中度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。
  3. 抗炎 (Anti-inflammatory)： 具有一定的抗炎作用（弱于典型的NSAIDs如吲哚美辛）。

• 历史临床应用：

  • 历史上曾用于治疗各种原因引起的发热。
  • 历史上曾用于缓解各种轻至中度的疼痛。
  • 重要说明： 由于其已全球退市多年，以上功效与临床应用仅具有历史意义。该药已不再被允许用于任何疾病的治疗。任何使用甲氧夫啉的行为都存在极高的安全风险且不合法。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (历史报告，但具有高度警示性)：

  1. 血液系统毒性 (最严重)：
     • 粒细胞缺乏症 (Agranulocytosis)： 发生率虽不高（但显著高于其他解热镇痛药），但后果极其严重，可致命。表现为突发高热、寒战、咽痛、口腔/咽部溃疡、感染症状等。是导致其全球退市的主要原因。
     • 再生障碍性贫血 (Aplastic anemia)。
     • 血小板减少性紫癜 (Thrombocytopenia)。
     • 溶血性贫血 (Hemolytic anemia)。
  2. 过敏反应：
     • 皮疹、荨麻疹、瘙痒。
     • 严重皮肤反应： 如 Stevens-Johnson 综合征 (SJS)、中毒性表皮坏死松解症 (TEN)，可危及生命。
     • 支气管痉挛、过敏性休克。
  3. 胃肠道反应： 恶心、呕吐、胃痛、消化不良、胃肠道溃疡/出血/穿孔（风险低于典型NSAIDs，但仍存在）。
  4. 肾脏损害： 可能导致间质性肾炎、急性肾功能衰竭（尤其脱水或已有肾病者）。
  5. 肝脏损害： 可能导致肝酶升高、肝炎，罕见肝衰竭。
  6. 低血压： 尤其注射剂型。
  7. 其他： 头晕、头痛、乏力等。

• 禁忌与风险：

  1. 绝对禁忌：
     • 所有患者： 因其已全球退市且存在致命性粒细胞缺乏症风险，该药禁止用于任何患者。
     • 已知对甲氧夫啉、安乃近或其他吡唑啉酮类药物过敏者。
     • 既往使用吡唑啉酮类药物后出现血液系统疾病（如粒细胞缺乏、再生障碍性贫血）者。
     • 卟啉病患者（因其可能诱发急性发作）。
  2. 高度风险人群 (历史警示)： 即使在其历史使用时期，以下人群也被视为高风险，需极其谨慎或避免使用：
     • 血液系统疾病或骨髓功能抑制患者。
     • 严重肝肾功能不全患者。
     • 脱水或循环血量不足患者（增加肾脏损害风险）。
     • 有严重过敏史（特别是药物过敏）或哮喘患者（易诱发严重过敏反应）。
     • 妊娠期和哺乳期妇女（安全性数据缺乏，潜在风险高）。
     • 儿童（对血液系统毒性更敏感）。
  3. 核心风险警示：
     • 致命性粒细胞缺乏症风险： 这是甲氧夫啉（及同类药物安乃近）最核心、最严重、导致其全球退市的风险。该反应通常是不可预测的，与剂量无关，可能发生在首次用药或长期用药后。一旦发生，死亡率高。
     • 严重皮肤反应风险： 如SJS/TEN，可致命或导致永久性残疾。
     • 无合法来源： 该药已退市多年，市场上任何声称含有甲氧夫啉的药品都可能是非法、假冒或劣质产品，其成分、质量和安全性完全无法保证，使用风险极高。
     • 无替代价值： 有大量安全有效的替代解热镇痛药物（如对乙酰氨基酚、布洛芬等）可供选择，绝对没有必要冒险使用已退市且已知有致命风险的甲氧夫啉。

• 重要医疗建议强调：

  • 甲氧夫啉（Methopholine）是一种因严重安全风险（主要是致命性粒细胞缺乏症）已在全球范围内退市多年的药物。它在中国及其他主要国家均无合法注册和销售。
  • 任何情况下都不应尝试获取或使用该药物。使用已退市的甲氧夫啉存在极高的、危及生命的健康风险。
  • 解热镇痛请务必选择目前国家药品监管部门批准上市的安全有效的药物，如对乙酰氨基酚、布洛芬等（具体选择需遵医嘱）。
  • 如果您遇到发热或疼痛问题，请务必咨询医生或药师，获取基于当前安全有效药物的专业诊断和治疗建议。切勿自行寻找或使用任何未经批准的、已退市的药物。

参考文献

1. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). Risk of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA. 1986; 256(13):1749-1757. (关键文献，确立了吡唑啉酮类药物与粒细胞缺乏/再障的强关联)
2. Hedenmalm, K., & Spigset, O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002; 58(4): 265-274. (综述安乃近及其相关化合物的血液毒性风险，甲氧夫啉风险类似)
3. Andrade, S. E., et al. Serious blood dyscrasias among users of phenylbutazone or oxyphenbutazone in Saskatchewan. Can Med Assoc J. 1984; 131(10): 1159-1162. (包含吡唑啉酮类药物风险的研究)
4. World Health Organization (WHO) Pharmaceuticals Newsletter. Metamizole: restricted use or withdrawal from the market. No. 5, 1999. (WHO关于安乃近类药物风险的通讯，反映全球监管态度)
5. 国家药品监督管理局 (NMPA) 公告及说明书修订要求。 (如关于停止安乃近注射液等品种在我国的生产、销售、使用的公告，多次关于安乃近口服制剂说明书修订的公告)。 (中国监管部门对同类药物安乃近采取的严厉措施，甲氧夫啉情况相同)
6. Martindale: The Complete Drug Reference. (历史版本). Methopholine / Dipyrone analogues. (权威药学参考工具书的历史条目，记载其曾存在及结构分类)
7. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) / German Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM). Historical decisions and communications regarding the withdrawal of metamizole-containing products (analogous risk applies to methopholine). (德国作为曾广泛使用此类药物的国家，其监管机构的历史决定具有代表性)
8. The Uppsala Monitoring Centre (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring). Vigibase data on adverse reactions to pyrazolone derivatives. (全球药品不良反应数据库，包含吡唑啉酮类药物的安全性信号)
9. Textbooks of Pharmacology and Toxicology (e.g., Goodman & Gilman's, Katzung). Chapters on Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Analgesics, and sections on drug-induced blood dyscrasias. (药理学和毒理学教材通常会提及吡唑啉酮类药物的历史、作用及严重风险)
10. Medical Journals (e.g., Lancet, NEJM, BMJ) historical reports. Case reports and epidemiological studies on agranulocytosis linked to pyrazolone drugs from the mid-20th century onwards. (早期医学期刊发表的个案和流行病学研究是导致其退市的重要证据基础)