福达瑞韦Faldaprevir

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类： 化学药品
  • 依据： 福达瑞韦是一种通过化学合成方法制备的有机小分子化合物，属于直接作用抗病毒药物（DAA）中的NS3/4A蛋白酶抑制剂。
• 来源与性状：
  • 来源： 完全化学合成。
  • 性状： 通常描述为白色至类白色结晶性固体（基于其化学结构和临床前研究描述）。
  • 历史与定义： 福达瑞韦是由勃林格殷格翰公司研发的一种口服给药的HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂。其研发旨在用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，主要针对基因1型。然而，在III期临床试验阶段，由于观察到严重的光敏反应和皮疹等安全性问题，以及随着更安全有效的泛基因型DAA方案的快速发展，勃林格殷格翰公司于2014年11月宣布终止福达瑞韦的全球研发计划。因此，福达瑞韦从未在任何国家获得上市批准。
• 管理级别：
  • 级别： 无上市药物，仅存在于研发阶段。
  • 原因： 由于研发终止，福达瑞韦未在任何国家的药品监管机构（如FDA、EMA、NMPA）完成注册审批程序，故不存在正式的管理级别分类。若其当年获批，基于其作用机制（抗病毒药，非麻醉/精神/毒性/放射性）和当时同类药物（如特拉匹韦、波普瑞韦）的管理情况，理论上应归类为非管制处方药 (Rx-G)。但实际管理中需遵循获批时监管机构的最终决定。
• 临床价值：
  • 分类： 历史药物 (H) - 自然淘汰药 (H2)
  • 原因： 福达瑞韦因研发过程中发现显著的安全性问题（主要是严重皮肤不良反应）而被主动终止开发。同时，同期及后续涌现出安全性更佳、疗效更好（尤其是泛基因型）、耐药屏障更高、疗程更短、药物相互作用更少的DAA方案（如索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦等），使其在临床开发阶段即失去竞争优势，属于因安全性和/或疗效劣势在研发阶段即被淘汰的药物。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效： HCV NS3/4A蛋白酶抑制。
  • 机制： 福达瑞韦通过可逆地结合HCV NS3/4A蛋白酶活性位点，抑制该酶对病毒多聚蛋白前体的切割加工过程，从而阻断HCV复制所必需的病毒蛋白（如NS4A, NS4B, NS5A, NS5B）的产生。
• （拟定的）临床应用（研发目标）： 福达瑞韦在研发中主要被评估用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染。
  • 治疗方案： 在临床试验中，它通常需要与聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）和利巴韦林（RBV）联合使用（三联疗法），或与另一种DAA（如NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂）及利巴韦林联合使用（无干扰素方案）。其从未被计划或评估作为单药治疗。
  • 目标人群： 初治或经治的慢性HCV基因1型成人感染者（具体纳入排除标准依试验方案而定）。
• 重要说明： 由于研发终止，福达瑞韦从未获得上市许可，因此没有合法的临床应用。其临床试验数据仅具有历史研究价值。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用（基于II/III期临床试验报告）：
  • 皮肤反应： 这是导致其研发终止的最主要原因。发生率较高且严重程度不一。
    • 光敏反应：对阳光敏感，暴露后易出现严重晒伤样反应（红斑、水疱、疼痛）。
    • 皮疹：包括斑丘疹、瘙痒，严重者可发展为Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）等危及生命的皮肤反应。
  • 胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹泻。
  • 血液学异常： 贫血（尤其在联合利巴韦林和/或干扰素时）、中性粒细胞减少、血小板减少（主要与干扰素相关）。
  • 肝功能异常： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，胆红素升高（尤其在与利巴韦林合用时，可能因抑制胆红素转运蛋白UGT1A1和OATP1B1/3导致间接胆红素升高）。
  • 乏力。
  • 头痛。
  • 食欲下降。
  • 实验室参数异常： 脂肪酶、淀粉酶升高（提示潜在胰腺炎风险）。
• 禁忌与风险：
  • 绝对禁忌：
    • 对福达瑞韦或制剂中任何辅料过敏者。
    • 中重度肝功能不全（Child-Pugh B或C级）：因药物主要经肝脏代谢，肝功能损害可能导致药物暴露量显著增加，加重不良反应风险。
    • 妊娠期和哺乳期妇女：缺乏安全性数据，且利巴韦林有明确的致畸和胚胎毒性，是其联合方案（如PegIFN/RBV）的绝对禁忌。
    • 严重的光敏反应病史或活动性严重皮肤病。
    • 与高度依赖CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联用（可能导致后者浓度剧增引发严重毒性）： 如某些他汀类（辛伐他汀、洛伐他汀）、麦角生物碱（麦角胺、二氢麦角胺）、苯二氮卓类（咪达唑仑、三唑仑口服）、某些钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫卓）、西沙必利、匹莫齐特等。
    • 与强效CYP3A诱导剂联用（可能导致福达瑞韦浓度显著降低，疗效丧失）： 如利福平、利福布汀、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、圣约翰草等。
  • 重要风险与注意事项：
    • 严重皮肤反应与光敏反应： 这是最突出的风险。患者必须严格避免阳光和紫外线照射（包括日光浴灯），使用防晒衣物和高SPF值防晒霜。出现任何皮疹或皮肤反应应立即就医，可能需要永久停药。SJS/TEN风险需高度警惕。
    • 肝功能监测： 治疗期间及治疗结束后需密切监测ALT、AST、胆红素等肝功能指标。胆红素升高（尤其是间接胆红素）较常见，需与肝损伤鉴别。
    • 药物相互作用： 福达瑞韦是CYP3A4的底物和抑制剂，也是OATP1B1/3和UGT1A1的抑制剂。与众多药物存在潜在相互作用，需详细审查患者用药清单。例如：
      • 可能显著增加他汀类药物（尤其阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）浓度，增加肌病/横纹肌溶解风险（需调整他汀剂量或暂停）。
      • 可能增加口服避孕药浓度（需使用替代避孕方式）。
      • 可能增加地高辛浓度（需监测）。
      • 可能增加某些免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）浓度（需密切监测浓度）。
    • 胰腺炎风险： 监测脂肪酶、淀粉酶，关注腹痛症状。
    • 贫血风险： 尤其在与利巴韦林合用时，需监测血红蛋白。
    • 耐药风险： 作为单一机制的DAA，存在被病毒耐药突变导致治疗失败的风险。强调必须与其他抗HCV药物（如PegIFN/RBV或另一种DAA）联合使用。
    • 特殊人群：
      • 儿童： 无安全性和有效性数据。
      • 老年人： 可能对不良反应更敏感，需谨慎。
      • 肾功能不全： 福达瑞韦主要不经肾脏排泄，轻中度肾功能不全可能无需调整剂量，重度肾功能不全或透析患者数据有限。
• 重要声明：
  • 福达瑞韦（Faldaprevir）从未在全球任何国家和地区获批上市，因此不存在合法的临床使用。
  • 以上信息基于其历史研发数据（主要是II/III期临床试验）整理，仅供了解该药物研发历程和失败原因作参考。
  • 丙型肝炎的治疗方案发展迅速。当前有众多安全、高效、耐受性良好的泛基因型直接作用抗病毒药物（DAA）方案可供选择。任何关于丙型肝炎的诊断和治疗决策，必须咨询专业的肝病科或感染科医生。医生会根据患者的具体情况（如HCV基因型、肝纤维化程度、既往治疗史、合并症、合并用药等）选择最合适的、已获批上市的治疗方案。

参考文献

1. Zeuzem, S., et al. (2014). Faldaprevir and deleobuvir for HCV genotype 1 infection. New England Journal of Medicine, 370(17), 1594-1603. (PMID: 24720703) [关键III期试验，报告了疗效和光敏反应等安全性数据]
2. Sulkowski, M. S., et al. (2013). Faldaprevir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive patients with chronic genotype 1 HCV: SILEN-C1 trial. Hepatology, 57(6), 2143-2154. (PMID: 23213084) [II期试验数据]
3. Boehringer Ingelheim. (2014, November 21). Boehringer Ingelheim discontinues faldaprevir development in HCV. Press Release. [官方宣布终止福达瑞韦研发的声明] (可通过公司官网历史新闻或新闻数据库如PR Newswire验证)
4. Asselah, T., & Marcellin, P. (2012). Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow. Liver International, 32(s1), 88-102. [综述性文献，提及福达瑞韦在内的早期DAA]
5. Pawlotsky, J. M. (2016). Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens. Gastroenterology, 151(1), 70-86. [涉及DAA耐药机制，包括蛋白酶抑制剂]
6. Kiser, J. J., Burton, J. R., & Everson, G. T. (2013). Drug-drug interactions during antiviral therapy for chronic hepatitis C. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 10(10), 596-606. [详述DAA药物相互作用，福达瑞韦作为CYP3A4/OATP抑制剂被提及]
7. European Association for the Study of the Liver. (2014). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 60(2), 392-420. [历史指南，反映福达瑞韦研发终止前的治疗格局]
8. ClinicalTrials.gov. [可搜索标识符如NCT01343888, NCT01297270, NCT01358864等福达瑞韦相关临床试验，查看其状态（终止）和结果摘要]