前列腺癌是美国男性最常见的癌症，2026年预计新发病例超过84,000例。治疗方案的进步已显著改善生存预后；对于局部前列腺癌患者，5年生存率超过90%。
然而，对于侵袭性晚期前列腺癌患者（如转移性去势抵抗性前列腺癌[mCRPC]），预后显著恶化。约10%至20%的患者将在初始诊断5年内发展为mCRPC。mCRPC对激素疗法产生抵抗——这是多数患者接受的一线治疗——使许多患者缺乏有效治疗选择。mCRPC的5年生存率约为38%，凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。
前列腺癌治疗发展历程
1990年代，前列腺特异性抗原（PSA）测试作为生物标志物评估的引入，推动了早期诊断的重大转变。PSA作为预后生物标志物，使疾病检测早于CT或骨扫描等传统成像工具，实现25%的8年生存率。PSA检测被证实是患者预后的重要决定因素，PSA水平低于0.5与更佳预后相关。
随后在2000年代中期，多西他赛在激素敏感性疾病环境中的应用使患者受益，8年总生存率（OS）提升至约35%，证实早期强化治疗可显著延长生存期。十年后，雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）如恩扎卢胺（Xtandi；安斯泰来制药）或醋酸阿比特龙（Zytiga；强生奥思达）的应用，进一步将8年OS率提升至约50%。
这些长期生存获益与深度治疗反应密切相关，PSA水平低于0.2与约50%的OS率强相关。治疗强化（添加多西他赛或ARPIs）增加了达到这一有利PSA阈值的患者比例，解释了长期结果的改善。
"现在这是一场持久战——我们有患者存活超过10年，"澳大利亚阿德莱德大学南澳大利亚免疫基因组癌症研究所医学肿瘤学家兼主任Christopher Sweeney博士在2026年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会的演讲中指出，"我们的一些激素敏感性治疗伴随长期毒性，这确实是我们需要考虑的重要问题。"
再过10年，几乎所有转移性激素敏感疾病男性的标准治疗是雄激素剥夺疗法（ADT）加ARPI（除非有禁忌症）。治疗将根据转移灶的时间和体积进行个体化调整。
"这相对简单：每个人都应接受ADT加ARPI，"Sweeney表示，"然后确定患者是否能从额外治疗（多西他赛、放疗/立体定向体部放疗）中获益，需基于转移灶的体积和时间。"
mCRPC治疗的"ABC+D"方法
随着癌症治疗数量和复杂性的发展，治疗已从单一模式转向需要整合既往治疗、分子特征分析、成像定义抵抗机制和毒性考量的现代护理。尽管仍在演变中，目前mCRPC治疗的支柱（或"ABC"）包括ARPIs、生物标志物驱动和骨靶向治疗、化疗，以及不断扩展的第四类靶向治疗。
"这已经很复杂，即将变得更复杂，因为我们现在有'ABC+D'：可药物治疗的通路，"纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心泌尿生殖系统医学肿瘤学家Dana E. Rathkopf博士在演讲中解释道。
治疗创新的下一阶段反映了从单机制序贯治疗向生物学信息组合和新靶点的转变，新兴策略旨在克服抵抗、深化反应并扩展获益范围。这些策略包括：
- AR通路药物
- 降解剂
- CYP11A1抑制剂
- 调节诱导邻近靶向嵌合体
- 细胞表面蛋白
- T细胞衔接器（TCEs）
- 抗体药物偶联物（ADCs）
- 靶向放射配体疗法
- 嵌合抗原受体T细胞疗法
- 同源重组修复
- PARP1选择性抑制剂
这些进展共同表明mCRPC管理正超越线性治疗算法，转向多维度框架——该框架日益依赖分子背景、疾病生物学和患者特异性因素来指导治疗决策。
ADCs与B7-H3
B7-H3是一种细胞表面糖蛋白，是mCRPC治疗的潜在靶点。过度表达时，B7-H3会诱导免疫抑制性肿瘤微环境并促进肿瘤生长。研究表明其通过调节JAK2/STAT3、MEK和PI3K/AKT等通路，提高肿瘤生存能力、干性、化疗抵抗和转移。
艾菲那他玛布德鲁西替康（I-DXd；默克）是一种靶向B7-H3的ADC，正在1B/2期泛肿瘤、开放标签的IDeate-PanTumor02试验（NCT06330064）中评估，纳入接受过至少一种系统治疗的复发或转移性实体瘤患者。所有患者将以12mg/kg剂量接受静脉I-DXd治疗。
早期数据展现积极结果，mCRPC患者中总体反应率（试验主要终点）约为25%，在肝转移、经多重治疗患者人群中约为33%。
最常见的不良事件（AE）是恶心，目前常规使用抗恶心药物预处理。贫血是3级或更高级别的主要治疗紧急AE，可能与肿瘤外效应相关。
TCEs
前列腺癌传统上被视为"免疫冷"肿瘤（即不触发强免疫反应），特点是基线免疫浸润有限且对常规免疫疗法反应不佳。TCEs通过直接在肿瘤微环境中招募和激活T细胞来克服这些局限。这类药物同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3，将T细胞物理带入肿瘤细胞邻近，促进免疫突触形成和T细胞介导细胞毒性的增强。
STEAP1
STEAP1是另一种过度表达的细胞表面蛋白，促进前列腺癌患者病情进展，尤其在mCRPC中表达最为显著。由于在正常组织中表达有限，STEAP1是有望减少肿瘤外效应的治疗靶点。
Xaluritamig（安进）是一种靶向STEAP1的TCE，在1期扩展队列（NCT07140900）中评估，采用逐步递增剂量策略，每两周1.5mg静脉给药。在经多重治疗的mCRPC患者中，该药物展示出积极活性，PSA下降50%（PSA50）在约53%患者中观察到，PSA90反应率达34%。客观反应率为28%。细胞因子释放综合征（CRS）主要在第一治疗周期出现，但随着临床经验和逐步给药策略的优化而可控；肌肉骨骼毒性最终影响了剂量选择。
KLK2
第二种TCE方法靶向KLK2，选择该靶点的原因包括其在前列腺上皮中的表达、与PSA的高度同源性/共表达以及AR信号调控。
1期研究（NCT04898634）中，pasritamig（强生）作为研究中的KLK2靶向TCE，安全性良好，CRS发生率极低且仅限1级事件。1期剂量为300mg，每6周静脉注射一次，采用简短逐步递增策略。在重度治疗的人群中（许多曾接受过紫杉烷化疗和放射配体治疗），影像学无进展生存期（PFS）中位数约7.9个月，约42%患者观察到PSA50反应。
值得注意的是，延长给药间隔可能具有机制学意义，或许能通过更长的给药间隔减少T细胞耗竭和活化诱导细胞死亡，从而保持更持久的抗肿瘤免疫反应。
EZH2抑制剂
EZH2是Polycomb家族成员，通过重塑染色质、增强AR活性和支持神经内分泌转化促进mCRPC进展。Mevrometostat（辉瑞肿瘤学）是研究中的EZH2抑制剂，可促进肿瘤抑制并减少AR信号传导。早期研究数据显示，它可能将细胞从神经内分泌样表型逆转为AR敏感表型。
Mevrometostat正与恩扎卢胺联合在1期研究（NCT03460977）中评估，比较联合方案与恩扎卢胺单药治疗在mCRPC患者中的效果。基于该研究开放标签、随机、剂量扩展部分，联合方案展现出积极临床活性，影像学PFS中位数约14.3个月。生化反应也得到证实，34.1%患者达到PSA50反应，客观反应率为26.7%。
剂量优化在改善耐受性方面发挥关键作用。Mevrometostat初始方案（禁食状态下每日两次1250mg）与胃肠道毒性增加相关。优化后每日两次875mg随食物给药的方案保持了类似疗效，同时提升了耐受性。
AR降解剂
BMS-986365（百时美施贵宝）是新一代AR靶向策略，结合了受体拮抗和靶向蛋白降解。该药物以强效拮抗剂身份结合AR，同时招募cereblon，以蛋白水解靶向嵌合体样机制促进AR降解。
1期评估（NCT04428788）中，BMS-986365的安全性以校正QT间期（QTc）延长为最常见AE。47%患者在任何级别均观察到QTc延长，9%患者达到3级；但所有事件均无症状。通过剂量调整可管理这些事件，且无治疗终止归因于治疗相关AE。
在分子亚组中均观察到临床活性，LBD野生型和LBD突变肿瘤均有响应。事后分析显示，化疗前治疗的患者达到16.5个月的中位影像学PFS。
Opevesostat（默克）是一种AR降解剂相关药物，通过抑制CYP11A1靶向CYP17上游类固醇生成（CYP17是醋酸阿比特龙的酶靶点）。与其它AR降解剂不同，opevesostat抑制驱动AR受体的配体生成，而非直接降解蛋白本身。此机制阻断了所有肾上腺类固醇激素及其前体的生成，可能抑制由广泛AR配体结合域突变和替代配体驱动的信号。
早期开发中，较高剂量会导致明显肾上腺抑制。后续优化策略包括剂量滴定及添加地塞米松和氟可的松进行激素替代。CYPIDES试验（NCT03436485）2期扩展队列中，严重肾上腺功能不全相关AE发生率约3%，这些事件通常通过支持治疗得到良好管理。
观察到令人鼓舞的疗效信号，包括LBD突变和LBD野生型疾病中的PSA反应和肿瘤缩小。虽然LBD突变肿瘤中活性更高，但两种分子亚组均显示出有意义的反应。正在进行的3期研究有望阐明基于AR突变状态的差异获益程度。
推进mCRPC治疗
这些新兴方法共同凸显mCRPC治疗格局正快速从既定类别内的渐进式进展，转向更广泛、更精细的治疗生态系统。随着这些新型药物逐渐接近临床应用，挑战在于确定在整个疾病过程中如何最优地排序、组合和个体化应用。
"今日关键要点是：针对mCRPC，处于晚期开发的有希望的新治疗靶点和药物类别数量众多，"Rathkopf强调，"这意味着治疗选择将日益需要整合既往治疗、分子特征分析、抵抗机制的影像学表征、毒性和临床背景。未来方向已经到来，包括在疾病早期使用这些药物的组合策略、模型以及治疗递送和排序的优化。"
参考文献
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