关键要点：
- 首批疾病修饰疗法已改变地理萎缩的管理格局。
- 患者选择和患者对现有治疗的理解对于长期坚持治疗至关重要。
首个疾病修饰疗法的问世从根本上改变了地理萎缩（GA）的管理格局，同时也给临床实践、工作流程和诊疗能力带来了新的变化与挑战。
FDA分别于2023年批准了补体抑制剂Syfovre（pegcetacoplan注射液，Apellis公司）和Izervay（avacincaptad pegol玻璃体内注射液，Astellas公司）。自此，对中期年龄相关性黄斑变性的管理方法已从单纯使用口服补充剂和观察，转向通过每月或隔月玻璃体内注射来主动延缓GA进展的可能性。
这两种药物均未显示出逆转损伤或恢复视力的能力，且其效果难以向个体患者展示和量化。这种缺乏立竿见影的客观获益，加之较高的治疗负担，可能会令患者感到沮丧，并对专科医生在咨询和预期管理方面提出更高要求。与患者沟通所需的时间增加、更频繁的监测，以及众多注射带来的压力（这些注射与已居高不下的湿性AMD注射量相叠加），构成了后勤和运力方面的挑战。出于这些原因，加上安全性顾虑，部分视网膜专家对采用新疗法持保留态度。然而，相当多的专家正在积极使用它们。
巴鲁克·D·库珀曼（Baruch D. Kuppermann）博士表示：“我们大多数人对拥有这两种治疗手段心存感激。益处是确实存在的——虽然温和但切实存在，并且随着持续长期使用，疗效会增强。”
更高要求的时间投入、个体化治疗安排和患者数量，需要重新设计并加强护理团队，这也可被视为增长的机会。
库珀曼说：“我们正在招聘更多的视网膜专家，接受视网膜培训的人也对这一职业充满热情。”
在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）决定不批准补体治疗，这冻结了许多医生和患者的希望。
在西班牙执教的帕特里夏·乌达翁多（Patricia Udaondo）博士表示：“我羡慕美国的同行，因为他们有机会获得真实世界数据。他们正在学习哪些患者最能获益，并在特定病例中取得了令人印象深刻的疗效。与此同时，我们却无能为力。”
患者选择与咨询根据Healio | OSN Retina/Vitreous Board成员朱迪·E·金（Judy E. Kim）博士的说法，患者选择以及患者对治疗作用与局限的理解，对于长期坚持治疗至关重要。
她发现，对这些治疗最有动力的患者是那些已因中心累及的GA在一只眼睛中失去视力，或患有终末期新生血管性AMD累及中心凹，而另一只眼睛存在非中心凹GA的患者。
她说：“通常，如果一只眼睛的视力已经很差，他们拼命想保住第二只眼睛的视力。此外，Syfovre罕见的药物相关眼内炎症发生在首次注射后。我可以先向视力较差的眼睛注射，以监测安全性，然后再开始对视力较好的眼睛进行治疗。”
一些临床试验数据提示，最佳候选者可能是在早期阶段、因非中心凹GA而保留良好视力的患者。如果能够延缓萎缩向中心凹的进展，并更长时间地保留视力，那么如果患者愿意坚持治疗，早期治疗可能是值得的。
金博士说：“最终决定权在患者手中，因为这是一种可能减缓病变生长但不能治愈或改善视力的治疗。它需要重复注射、多次就诊、时间、交通、自付费用以及保险障碍，并且每次注射都可能存在一些潜在并发症，如感染、炎症和脉络膜新生血管形成（CNVM）。开始治疗时需要大量就诊时间，每次就诊也需要额外时间。还有额外的监测时间，包括OCT监测，以及某些就诊时使用自发荧光监测病变生长和CNVM的发生。但我可以用图像向患者展示，并鼓励他们坚持治疗。”
根据她的经验，通过严格的患者选择和持续监测，大多数患者会继续治疗，并相信随着时间推移，有益效果会加强，正如临床试验中所见。
金博士说：“但仍然有一部分患者会说：‘我太老了，我就这样过完余生吧’，然后从不开始治疗。或者开始治疗后，觉得治疗负担太大而中断治疗。”
库珀曼也遵循类似的筛选流程，他会向患者展示红外照片和OCT扫描，说明疾病多年来的进展。
他说：“这有助于让他们知道自己正在进展。如果病变位于中心凹外且进展不快，我会告诉患者等我们看到更多进展迹象再开始治疗。这是一个漫长的过程，既包括分享疾病状态信息和治疗决策，也包括持续对话。”
在治疗过程中，如果患者因视力恶化而失去动力，他会鼓励他们相信科学，并谈论GALE和GATHER2扩展研究的结果，这些研究表明持续治疗与假手术相比可显著减少GA生长。
库珀曼说：“我提醒他们，确实这些药物不会改善视力，但它们会减缓恶化的速度。我给他们看扩展研究的图表，但我无法判断他们现在是否比以前恶化得更慢。而这正是我们用这些疗法管理这种疾病时面临的最大挑战。”
仍有许多需要学习艾伦·姜（Allen Chiang）博士说：“在抗VEGF时代，我们在视网膜领域非常幸运。治疗相当直接：当患者出现渗出时，你就治疗。而使用补体抑制剂则需要更多的就诊时间。我们必须开动脑筋，几乎像我们的青光眼同事一样，综合数据和多种临床因素。作为亚专科，我们仍在努力解决如何最优处理这些数据，并且尚未形成任何关于最佳实践的共识。”
与青光眼同事类似，早期干预对GA的获益更大，“但坦率地说，我们仍在学习如何在临床流程中高效地识别进展较快的患者，”他说。
“青光眼的药物治疗在杯盘比达到0.9时帮助不大。你希望在出现进行性视野缺损且杯盘比仅为0.6-0.7时进行干预。我正在密切关注那些处于非完全RPE和外层视网膜萎缩但其自发荧光、OCT模式及进展速度正趋向GA的患者。特别是较年轻的患者，比如70岁出头，因其预期寿命更长，损失更大。他们需要被监测，以便我们能提供治疗，最好在中心视力丧失之前进行干预。否则，我们知道自然病程将在几年内剥夺他们的独立性。”
姜博士的许多患者曾参与他作为研究者之一的GA临床试验。他说，这些患者有数年的随访，希望继续治疗，也希望治疗对侧眼。他们很有动力，现在从4期研究和真实世界分析中看到累积效应，并且假手术组和治疗组之间的曲线随时间分离。
姜博士说：“在疫情期间，我曾以为会看到更多患者退出，但这些人是最坚定的一群，他们不仅为了帮助自己，也为了帮助未来的所有人。他们向我们展示，那些积极参与并坚持到底的患者将获得更大的益处。对于非中心凹下的病变，平均而言，在4年期间GA病变进展可以减少超过35%。”
治疗间隔虽然Syfovre在注册研究中同时采用了每月和隔月给药，但Izervay仅被FDA批准每月给药。
姜博士说：“GATHER2扩展研究在第二年引入了隔月给药，因此有一些数据支持以更长治疗间隔使用Izervay。”
他注意到，尽管试验数据提示每4周更频繁给药可带来更好结果，但大多数患者倾向于减少注射频率，尤其是当患者同时患有湿性AMD或其他需要监测的视网膜疾病时。
一些视网膜专家现在采用中间间隔。
金博士说：“我现在对大多数患者使用的间隔在6到8周之间，以减少治疗负担。此外，我们需要记住，每次注射都有可能发生注射相关并发症。”
库珀曼说：“大多数人都相信，尽管没有6周的数据，也许那是一个最佳平衡点——肯定比每8周更好，可能和每4周一样好。像许多人一样，我每6周注射一次，以尽量减少就诊负担，无论对我、我的诊所还是患者，同时仍希望获得理想的益处。”
当双眼都需要治疗GA时，大部分情况下会在同一天进行双侧注射，使用单独的准备包和单独的瓶，但这一决定可能由患者驱动。
姜博士说：“确实有一些患者只想一次治疗一只眼睛，但大多数选择在同一天治疗双眼，因为方便，比如交通问题。”
联合治疗GA和湿性AMD治疗场景常因新生血管性AMD的存在或新发而变得复杂。当患者在临床试验中发生湿性AMD时，他们会在同一天接受抗VEGF和补体抑制剂治疗。一些医生现在倾向于分次治疗——抗VEGF一天，补体注射另一天或稍后。
姜博士说：“我不会在同一天在同一只眼中治疗两种疾病，因为如果出现问题，我不知道该归咎于哪种治疗，也不知道如何处理。当然，这对患者来说更多次就诊，对效率构成挑战。”
为了避免治疗负担过度增加，金博士选择不治疗伴有已存CNVM的GA眼，而仅治疗湿性AMD。
她说：“在临床试验中，GA治疗期间出现CNVM的眼会在同一天接受抗VEGF和抗补体治疗。然而，初始即患有湿性AMD并同时存在GA的眼并未纳入Syfovre或Izervay的临床试验。因此，我们还没有关于治疗这些眼睛获益的可靠数据。未来可能会由那些从一开始就治疗同时存在CNVM和GA眼睛的医生发布真实世界数据。”
库珀曼详细概述了可能就诊治疗的各种病例，将患者分为三类。
第一类包括一只眼患新生血管性AMD，另一只眼患GA的患者，因此需要两种不同的治疗方案。
他说：“假设右眼是湿性AMD，左眼是GA。通常，右眼将采用治疗并延长方案，而左眼每6周治疗一次。我尽量让这些周次尽可能重叠，并在同一天注射左眼的补体抑制剂和右眼的抗VEGF。这是最简单的组合。”
第二类包括一只眼先前患有湿性AMD并出现进行性黄斑萎缩的患者。
库珀曼说：“我尽量让这些患者保持之前确定的抗VEGF治疗并延长间隔，同时每6周给予GA药物。我现在检查他们的频率更高，因为大多数治疗并延长间隔超过6周。此外，我尽量避免在同一天在同一只眼中注射两种药物。”
这些病例让他能够快速判断GA治疗是否促进了血管渗漏增加，因为在每次抗补体注射时，他都会进行OCT扫描。
他说：“如果我要缩短治疗并延长间隔，很可能是补体抑制药物的副作用。”
第三类包括因补体抑制而新发渗出性AMD的患者。
库珀曼说：“对于这些病例，我没有固定方案，因为他们的疾病通常较轻，但如果存在渗出，我会治疗。我会暂停抗补体药物，进行抗VEGF注射，4周后复查看是否干透，然后给予第二次注射。通常，2周后我会再次复查，然后注射GA药物，不再延迟。我开始延长抗VEGF治疗的间隔，但让他们恢复每6周一次的抗补体注射。有时我可能会将GA药物间隔延长至8周，以减少渗出复发。”
当治疗间隔重合时，库珀曼会在当天进行抗VEGF注射，并将GA治疗间隔延长1周，以避免在同一天同一只眼中注射两种药物。
他说：“情况很复杂。”
欧洲未获批准EMA不批准pegcetacoplan的理由是“无法确定药物的获益-风险平衡为正向”。
乌达翁多说：“确实，在整体试验队列中，结果在功能影响方面并不令人信服，但EMA应考虑事后分析的数据以及特定患者亚组的高效性。与美国相比，我们失去了治疗某些患者群体的机会。”
视网膜学术界对EMA的决定感到沮丧和深深的失望，但该机构在面对视网膜学会和患者倡导团体的一致反对时仍坚持决定。
乌达翁多说：“现已成立一个委员会在欧洲层面开展工作，旨在未来数月内推动与EMA进行适当的技术交流。目标是参与关于潜在改进终点的讨论，以更好地验证这些疗法的有效性，将预防视力损失视为与视力改善同等重要或替代后者的有意义目标。”
与此同时，欧洲患者感到期望落空，并认为与美国患者相比受到了不平等待遇。
她说：“我犯了一个错误，告诉了他们治疗预计获批的大致日期，然后我们不得不告知他们我们无能为力。非常令人沮丧。”
然而，视网膜专家对未来发展保持积极态度，并已改变了他们对疾病的管理方式。
乌达翁多说：“以前，当治疗即将到来时，干性AMD患者每年由全科眼科医生看一次，因为我们无能为力。但现在情况正在改变。在我的医院，我们设立了一个专科门诊，每6个月为这些患者拍摄一次影像，每年进行一次就诊，试图确定地理萎缩的模式，了解病变可能进展的速度。这是为了为未来的治疗做好准备，并根据未来试验的结果定制治疗。”
她指出，EMA决定的积极一面是，它迫使全球视网膜学界重新思考GA治疗的定义和目标，并可能重新设计GA干预试验，确定新的终点及其测量方法。
未来希望未来有两个希望。一是新软件能够追踪疾病进展，并显示治疗的效果或无效。
库珀曼说：“这将给患者提供他们需要的反馈，并激励我们治疗更多患者，因为我们将能够做出深思熟虑的决定，是继续治疗还是停止。”
另一个希望是开发新的治疗方法和药物递送策略，目前有多个选项正在研究中。
金博士说：“补体可能是导致GA的一个通路，但也可能存在其他通路。”她敦促研究人员和公司继续探索新途径，因为随着患者寿命延长，GA将变得更加普遍。
姜博士说：“皮下治疗已取得一些积极结果，这将极大地帮助人们避免再次向眼内注射。口服治疗更棘手，但即使只是延长玻璃体内注射间隔，也会有帮助。”
库珀曼说：“不同的通路、不同的药物和不同的给药方式都有助于改善我们未来的结果，并有望帮助我们更早开始治疗，因为现实是，一旦GA形成，那些感光细胞就严重受损了。”
与此同时，欧洲视网膜专家保持积极态度，并主动识别在好的，我继续补全上一轮未完成的翻译，并以【全文结束】结尾。注意：原文中所有网址和电子邮件地址均已移除。
全文（接上文）：
……正在主动识别GA理解和管理中的关键挑战和未满足的需求。乌达翁多说：“我们正在努力。我们必须保持积极，并努力更具雄心，以前瞻性的眼光重新定义GA和GA治疗的真正目标。”
更多信息：
- Allen Chiang, MD（Wills Eye Hospital）联系方式已移除。
- Judy E. Kim, MD（UT Southwestern Medical Center）联系方式已移除。
- Baruch D. Kuppermann, MD, PhD（University of California, Irvine）联系方式已移除。
- Patricia Udaondo, MD, PhD（Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain）联系方式已移除。
来源/披露
来源： Healio采访
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披露： Chiang报告接受Apellis和Genentech的研究资助。Kim为Apellis和Astellas提供咨询。Kuppermann为Apellis和Astellas提供咨询。Udaondo为Apellis、Adverum Biotechnologies和Boehringer Ingelheim提供咨询。
【全文结束】