普渡癌症研究所(PICR)的研究人员开发了一种下一代技术平台，旨在加速癌症药物发现过程中最慢且最具挑战性的阶段之一：识别可能成为新疗法的有前景化合物。
这一自动化、超高通量平台将化学合成、生物测试和质谱分析整合到单一集成工作流程中，使研究人员能够在同一系统内生成、评估和优化潜在药物候选物。这项近期发表在《美国国家科学院院刊》上的研究代表了普渡大学十多年的发展成果，有望帮助研究人员更快地应对棘手的癌症靶点。
"药物发现是一场对抗概率的战斗，"PICR研究助理教授、该研究的主要作者尼古拉斯·莫拉托(Nicolás Morato)表示，"你正在巨大的生物空间和更大的化学空间中搜寻，试图为正确的靶点找到合适的分子。如果你不能足够快地制造化合物并测试它们，这场战斗你注定会输。"
该平台基于脱附电喷雾电离质谱(DESI-MS)技术构建，这是普渡大学首创的技术，使研究人员能够以极小的样品体积和高度自动化的流程快速分析和测试化合物。
普渡大学研究人员尼古拉斯·莫拉托和R.格雷厄姆·库克斯开发的尖端质谱平台使科学家能够在单一集成工作流程中生成、分析和测试潜在癌症疗法，将早期药物发现时间从数周缩短至数小时。图片来源：普渡大学/查尔斯·吉什克
新一代uHT-DESI-MS平台。图片来源：《美国国家科学院院刊》(2026)。DOI: 10.1073/pnas.253655212。DOI: 10.1073/pnas.253655212)
为何传统流程速度缓慢
传统上，早期药物发现涉及由不同团队处理的断开步骤。化学家合成化合物，生物学家针对疾病靶点测试它们，研究人员在重复周期前花费大量时间纯化和分析结果。
莫拉托表示，化学领域在自动化方面一直落后于生物学领域。
"如果你深夜走过化学大楼，仍然亮着灯的很可能是有机合成实验室，"莫拉托说，"你仍然会看到烧瓶在加热板上等待过夜反应。与此同时，生物学已经发展成为高度自动化、以仪器驱动的科学。这两个世界之间一直存在脱节。"
普渡系统旨在将这些传统上分离的阶段压缩为单一集成工作流程，以快速识别有希望的药物候选物。
普渡大学的安德鲁·梅塞卡尔(Andrew Mesecar)表示，从现代基因组学、人工智能和计算研究中涌现的许多新识别癌症靶点仍然缺乏有效的药物和疗法。梅塞卡尔是普渡癌症研究所的罗伯特·华莱士·米勒主任、癌症结构生物学沃尔瑟教授和生物化学杰出教授。
"新的DESI-MS平台使研究人员能够快速筛选数以万计的分子，针对新识别的癌症靶点确定有希望的治疗候选物，"梅塞卡尔说，"我们在药物开发过程中消除的每一年都意味着我们将更快地为患者提供新药，并延长他们的生命。"
癌症研究的早期成果
该技术已在普渡大学持续进行的癌症相关研究中发挥作用。莫拉托描述了一个涉及癌症相关酶靶点的项目，传统方法曾让研究人员在错误的道路上耗费数年，而DESI-MS平台迅速揭示了一个被广泛研究的化合物实际上并未如预期与靶点相互作用。
"这很困难，因为人们已经投入了数年的工作，"莫拉托说，"但该平台立即向我们展示了该化合物并未做我们认为它在做的事情。这使项目能够更快地改变方向，而不是继续浪费时间。"
随后，研究人员使用该平台重新筛选并针对同一靶点确定了更强的候选化合物。
在平台开发过程中，这项工作对莫拉托也变得个人化。在项目更直接转向转化药物发现时，他的祖父被诊断出患有前列腺癌。
"我们不再是为了开发技术而开发技术。我们正在构建一些东西，希望能帮助更快地将治疗方法带给患者，"莫拉托说。
加速发现周期
该系统能够以传统上需要数天或数周实验室工作的速度执行早期药物发现的多个阶段。在论文中描述的一个概念验证工作流程中，研究人员在约四小时内完成了集成发现周期。
对于普渡大学化学家R.格雷厄姆·库克斯(R. Graham Cooks)来说，其实验室近二十年前发明了DESI，该平台反映了质谱技术长期演化的最新阶段，这些技术与医学和药物发现日益交织在一起。
"质谱现在是药物发现中非常重要的一部分，"库克斯说，他是PICR成员，也是普渡大学理学院詹姆斯·塔波 Jr. 和玛格丽特·塔波化学系的亨利·博恩·哈斯化学杰出教授，"现在每家大型制药公司都有数百名科学家，他们的主要仪器是质谱仪。"
库克斯表示，药物发现中最大的障碍之一是速度缓慢。
"药物发现的致命弱点是其低速，"库克斯说，"该平台提高了药物发现几个不同方面的速度。"
库克斯表示，该技术加速了化学反应的筛选，通过在线质谱自动分析反应产物，并通过自动化和所谓的"直接到生物学"测试使生物测试更快进行，避免了冗长的纯化步骤。
除了药物开发外，库克斯表示先进的质谱技术在癌症诊断和手术决策中也变得越来越重要。他的团队多年来一直研究在手术过程中使用质谱识别脑肿瘤和肿瘤边缘。
"诊断速度的提高也非常理想，"库克斯说，"术中研究很有前景，代谢物谱图提供了可操作的信息。"
人工智能如何受益
莫拉托表示，该平台背后的更广泛愿景不仅仅是更快的化学，而是一种更集成和迭代的发现方法——随着人工智能工具生成越来越多的可能药物候选物，这种方法变得越来越重要。
"人工智能的好坏取决于你输入的数据，"莫拉托说，"该平台使我们能够非常快速地生成大量高质量的实验数据。这创造了更快的预测、测试和优化周期的可能性。"
通过实现快速、大规模的实验数据生成，该平台可能有助于支持新兴的人工智能驱动药物发现方法。
支持、专利和下一步计划
该项目源于国家推进转化科学中心通过其ASPIRE（创新研究探索专用平台）合作研究计划的支持。ASPIRE的目标是开发自动化技术和数据生成与分析工具的尖端进步，以快速创建和映射新的化学空间对抗可药物化的生物空间。库克斯团队开发的系统是通过ASPIRE计划开发的一套工具和技术之一，旨在通过大大加速从化学合成到生物测试的周期，解决临床前药物开发中的转化差距。
该技术已向普渡创新技术商业化办公室披露，该办公室已通过美国专利商标局申请并获得了多项专利。
莫拉托表示，当前平台代表了大约10年专注开发，建立在普渡大学数十年质谱基础研究之上。
"真正是集众人之力才建成了这个平台，"莫拉托说，"这是学术研究人员、联邦研究人员、行业合作者、工程师、生物学家和化学家共同努力的结果。"
研究人员希望该技术将继续超越普渡大学，应用于更广泛的癌症和药物发现领域。
"作为工具开发者，你希望人们真正使用你构建的东西，"莫拉托说，"现在最让我兴奋的是看到这项技术开始帮助研究人员应对有意义的疾病和发现挑战。"
该团队的研究是普渡大学"同一健康"(One Health)倡议的一部分，该倡议汇集了人类、植物和动物健康的研究。它支持该倡议对高级化学的关注，普渡大学的教师研究复杂的化学系统并开发新技术和应用。
出版详情
《新一代超高通量质谱平台中的早期药物发现》，《美国国家科学院院刊》(2026)。DOI: 10.1073/pnas.253655212。www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2536552123
期刊信息： 《美国国家科学院院刊》
关键医学概念
质谱、肿瘤诊断、前列腺癌
临床类别
肿瘤学、实验室医学、临床药理学
【全文结束】