摘要
背景： 当前证据支持阿尔茨海默病（AD）存在临床前阶段，在无症状个体的病理和影像学改变已经出现。主观认知障碍（SCI）可能代表了AD连续谱上最早的点。更好地了解这一组后来认知下降的患者的基线特征，将增强我们对极早期疾病过程的认识，促进预防策略、早期诊断、及时随访和治疗。
方法： 一项观察性探索性研究，随访了62名连续就诊于记忆门诊的SCI患者，比较了认知下降的SCI患者与未下降患者的基线特征。认知下降定义为在随访时进展为遗忘型轻度认知障碍（aMCI）或痴呆。
结果： 患者平均随访44个月（范围12–112个月）。随访时，24%的患者出现下降。下降的患者在症状出现和首次就诊记忆门诊时年龄显著更大，并且服用的躯体疾病药物显著更多。下降的患者在基线时的连线测试（TMT）B部分和剑桥认知检查修订版（CAMCOG-R）上的表现也显著更差。生存分析识别出预测下降的关键变量（发病年龄更晚和首次评估年龄更晚）。
结论： 主诉主观记忆问题且年龄超过61岁的患者，认知下降的风险很高，需要进行深入评估和随访。
关键词： 痴呆，认知，阿尔茨海默病，主观认知障碍，下降
引言
随着AD研究越来越关注预防、早期检测和及时治疗，对风险个体的识别兴趣日益浓厚。aMCI作为AD的风险和前驱状态的概念已确立多年，而现在人们对更早的临床前阶段的兴趣正在增长。
Petersen's的轻度认知障碍（MCI）诊断标准是：（i）记忆或其他认知主诉，最好有知情者证实；（ii）客观记忆或认知缺陷；（iii）总体认知功能正常；（iv）日常生活活动能力完好（Petersen et al., 2001）。aMCI是MCI的一个亚型，缺陷主要在于情景记忆，是AD的高风险状态，年转化率为10–15%（Petersen et al., 2001）。鉴于aMCI中同时存在主观记忆主诉和情景记忆受损，很可能存在一个截然不同的、更早的临床阶段，即主观记忆主诉存在，但无可检测的客观认知缺陷。这可能代表了疾病阶段的临床表现，其中早期神经病理损伤被代偿机制所抵消。
研究之间的术语有所不同，但一个越来越被接受的术语是SCI（Gauthier et al., 2006; Reisberg and Gauthier, 2008）。在本研究中，SCI定义为：（i）参与者认为持续存在的、令人担忧的主观记忆缺陷；（ii）无客观认知障碍（神经心理测试成绩在年龄和教育预期均值的1.5个标准差之内）；（iii）无解释该感知缺陷的躯体或精神疾病。
关于主观记忆主诉与客观认知缺陷之间关联的证据有些矛盾。几项针对无痴呆老年人的研究发现存在正相关（Gagnon et al., 1994; Jonker et al., 1996; Jessen et al., 2007），但其他研究则未发现（Oconnor et al., 1990; Dik et al., 2001; Jungwirth et al., 2004）。值得注意的是，这些研究均未排除MCI患者。如果SCI代表一个通过代偿机制维持客观正常认知的疾病阶段，则感知表现与客观表现之间并不必然存在相关性。有证据表明，主观记忆主诉在AD的前驱阶段增加（Lehrner et al., 2014）。
大多数基于社区的无痴呆老年人主观记忆主诉纵向研究显示，其与偶发性痴呆（Schmand et al., 1997; Palmer et al., 2003; Wang et al., 2004; Kim et al., 2006）、AD（van Oijen et al., 2007）或认知下降（Dik et al., 2001; Jorm et al., 2001; Dufouil et al., 2005）相关，尽管有些研究未观察到任何关联（Jorm et al., 1997; Mol et al., 2006）。最近的一项荟萃分析表明，SCI且无认知缺陷的患者发展为MCI或痴呆的可能性是无SCI患者的两倍（Mitchell et al., 2014）。一项针对记忆门诊样本的研究发现，在纵向随访的认知正常记忆门诊患者中，MCI和痴呆的发病率很高（Reisberg et al., 2010）。然而，并非所有MCI患者都会进展为痴呆。基于社区样本的研究显示，MCI进展为痴呆的比率低于基于门诊的研究（Mitchell and Shiri-Feshki, 2009）。而且，一些MCI患者会恢复正常，尽管随着年龄增长这种情况不太可能发生（Gao et al., 2014）。
原理与目的
当前证据支持AD存在临床前和前驱阶段，其中无症状个体的大脑已经出现病理和功能性影像学改变。SCI可能代表了临床阿尔茨海默症状学连续谱上最早的点。更好地了解这一患者群体的基线特征，将增强我们对潜在疾病过程的知识，促进早期诊断、适当的随访和治疗。本研究的目的是探讨基线时的哪些因素可以预测认知下降，定义为随访时进展为aMCI或痴呆。
方法
这是一项探索性观察性研究，考察基线变量中哪些能预测SCI患者后续记忆门诊评估中认知下降。本研究检查了2001年至2007年间诊断为SCI的患者的数据库记录和病历。仅纳入有纵向随访的患者。所有患者均在英国埃塞克斯郡的一家国家健康服务记忆门诊进行评估和随访。
所有患者在每次就诊时均接受标准记忆门诊评估。这包括完整的病史和精神病史、精神状态检查和体格检查。采用的量表包括：临床痴呆评定量表（CDR; 范围0–3; Morris, 1993）、躯体疾病严重程度评级（范围0–3）、统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS; 范围0–112; Fahn and Elton, 1987）和改良Hachinski评分（范围0–11）。符合ICD-10心境障碍或神经症性、应激相关及躯体形式障碍诊断标准的有显著抑郁或焦虑症状的患者被排除。
认知测试包括：国家成人阅读测试（NART）用于言语智商（范围70–127; Nelson and Wilson, 1991），仅在基线访视时进行；CAMCOG-R（范围0–105; Roth et al., 1999）（分量表：定向力、语言理解、语言表达、远事记忆、近事记忆、新学习、注意/计算、实践、抽象思维和知觉）；韦氏记忆量表（第三版简版）逻辑记忆测试（即刻和延迟回忆百分位数；WMS LMT; Wechsler, 1997）；简易精神状态检查（MMSE; 范围0–30; Folstein et al., 1975）以及执行功能测试（TMTs, 类别、字母和概念流畅性）。
在神经认知测试后，由多学科团队会议（包括老年精神科医生、临床心理学家和记忆门诊护士）达成共识诊断。aMCI根据Petersen et al.的标准（Petersen et al., 2001）诊断，如引言所述，附加标准为CDR评分等于0.5。aMCI患者每年在记忆门诊复查一次；SCI患者每两年复查一次。
所有数据库中被诊断为SCI的患者均被纳入（n=63）。检查每位患者的WMS LMT（即刻和延迟）分数，以确保结果不低于年龄预期常模的1.5个标准差。一名SCI患者因此被排除。
SCI患者被判断为认知下降，如果在后续记忆门诊评估中，其诊断变为aMCI或痴呆。有些患者在过去几年中诊断不稳定，这与下降的二元变量（是或否）不符。此类病例被重新检查，将最后诊断与首次诊断进行比较，以确定是否存在下降。
统计分析
使用SPSS for Windows 19进行分析。使用Mann-Whitney U检验比较下降者和非下降者的基线人口统计学和测试分数，分类数据使用χ²检验。对感兴趣的变量进行非参数数据的Kruskal-Wallis检验。我们选择的变量包括：躯体疾病处方药数量、躯体疾病严重程度、基线评估年龄、症状出现年龄、坐位和立位收缩压、Hachinski评分、UPDRS运动量表评分、NART评分、MMSE评分、CAMCOG-R评分及其所有分量表、WMS LMT所有分数、FAS流畅性分数、类别流畅性分数（动物）、TMT A和B的秒数以及概念流畅性。采用Cox回归生存分析，以基线至下降或基线至最终评估（未发生下降）的月数为时间变量。协变量是任何在基线时两组间有差异的变量。
伦理批准
已获得必要的伦理委员会批准，来自NRES英格兰东部-埃塞克斯1委员会。委员会已对本研究给予有利意见，参考号08/h0301/43。
结果
62名SCI患者（31名男性，31名女性）可获得基线和随访数据。平均随访时间为44个月（范围12–112个月）。15名（24%）SCI患者在随访期间出现下降（11名进展为aMCI，2名进展为MCI后进一步随访进展为痴呆，2名直接进展为痴呆而无MCI阶段）。表1描述了样本特征。
下降的患者在基线时服用的躯体疾病药物更多（χ²(1)=6.7, p=0.01）。他们比未下降者年长9.8岁（M=71.6岁 vs. M=61.8岁; χ²(1)=11.9, p<0.01），并且报告记忆问题的出现时间比未下降者晚10.3年（M=68.9岁 vs. M=58.6岁; χ²(1)=10.1, p<0.01）。下降者的MMSE平均分低于未下降者（χ²(1)=4.0, p=0.04）。下降者在基线时的CAMCOG-R总分较低（χ²(1)=7.75, p<0.01），差异主要体现在注意分量表上（χ²(1)=4.91, p=0.03）。下降者在基线时的TMT-B表现比未下降者慢46秒（M=115.7 vs. M=69.7; χ²(1)=4.44, p=0.04）。两组在其他基线变量上无显著差异。为了检验TMT-B和CAMCOG-R的组间差异是否由下降者的基线年龄较大所致，我们将发病年龄和TMT-B、发病年龄和CAMCOG-R分别纳入Cox回归生存分析，以随访月数为时间变量，结局为转化者或非转化者。即使在控制年龄后，TMT-B和CAMCOG-R的较差表现仍与后续下降相关（TMT-B: HR=1.02, 95% CI 1.01–1.03, p=0.003; CAMCOG-R: HR=0.85, 95% CI 0.77–0.94, p=0.002）。
对认知能力下降的二元结局进行了Cox回归生存分析。时间变量为基线至MCI或痴呆诊断的月数。未下降的参与者被删失，其时间变量为随访时长。四名诊断为痴呆的患者中有两名经历了MCI阶段。因此，对于这两名患者，我们使用MCI作为结局指标。另外两名直接诊断为痴呆的患者，则使用痴呆作为结局。将基线时组间有差异的变量作为分类协变量逐一纳入。数据以中位数进行二分。MMSE、CAMCOG-R注意分量表和药物数量由于大量参与者Data以中位数进行二分。MMSE、CAMCOG-R注意分量表或药物数量由于大量参与者落在了中位数上，因此无法进行生存分析。那些在61岁以下就诊记忆门诊的患者，认知下降的可能性较小（风险比(HR)=0.19, 95%置信区间(CI) 0.04–0.85, p=0.03; 图1）。记忆问题在60岁之前出现的患者，认知下降的可能性较小（HR=0.21, 95% CI 0.06–0.76, p=0.02; 图2）。基线CAMCOG-R评分低于98的患者，下降风险有增加的趋势，但未达到统计学显著性（HR=2.81, 95% CI 0.77–10.18, p=0.12）。TMT-B评分低或高的患者之间没有显著差异（HR=0.72, 95% CI 0.23–2.23, p=0.57）。
讨论
我们发现，所有患者均在感知到问题出现后2-3年才就诊于门诊，但那些可能下降的患者年龄大了近10岁。年龄是下降的一个强有力的预测因素，尤其是在寻求帮助时年龄超过61岁。从临床医生的角度来看，信息很明确：年龄小于61岁的SCI患者下降的可能性较小。这支持了以下假设：61岁以上人群的SCI可能代表了AD的前驱阶段。
尽管转化者和非转化者在CAMCOG-R评分上存在显著差异，但即使是转化者的基线平均CAMCOG-R评分93，也完全在正常范围内，传统上痴呆的临界值为80/81分。Reisberg等人（2010）也做出了类似的观察，他们发现转化者基线时的MMSE较低，但分数仍在正常范围内。Reisberg等人（2010）将转化者相对较高的分数归因于他们队列中异常高的教育水平，但这不适用于本队列，本队列的教育水平代表了英国人口。最近一项关于SCI与MCI及痴呆风险的荟萃分析（Mitchell et al., 2014）未按年龄对患者进行分层，因此只能显示SCI整体上是后续下降的风险因素，而无法将其与基线年龄联系起来。
下降的患者在基线时完成TMT-B平均慢46秒。这项执行功能测试需要完好的工作记忆来（a）编码关于切换规则的新的规则，以及（b）记住当前是哪个数字/字母以便确定下一步。这一结果表明，在SCI患者中，临床和研究应更多关注评估执行功能。在一项aMCI的研究中，发现执行功能对一年内转化为AD的敏感性高于记忆缺陷（Rozzini et al., 2007）。在我们的研究中，TMT-B表现较差与SCI患者后续认知下降相关。我们还重复了Reisberg等人（2010）的发现，即下降的SCI患者年龄更大，基线MMSE评分更低。然而，在我们和Reisberg等人（2010）的研究中，下降者和非下降者之间的MMSE评分平均差异都很小。
本研究的优势包括：具有代表性的记忆门诊样本、前瞻性数据采集、深入的患者评估和共识诊断。另一个优势是我们将SCI患者明确定义为在标准化神经心理测试中无客观认知缺陷的人。平均随访时间近四年，并且排除了有焦虑或抑郁症状的患者。
本研究的局限性包括：缺乏尸检对随访诊断的确认、随访时间长短不一，以及记忆门诊就诊者的自我选择性，他们可能不代表一般人群。van Harten等人（2013）的一项研究发现，SCI患者中脑脊液生物标志物证据表明的临床前AD可预测随时间的认知下降。本研究没有可用的脑脊液或影像学生物标志物。
结论
根据定义，SCI患者没有认知缺陷。然而，在本样本中，出现认知下降的患者和未下降的患者在基线时存在差异。转化的最佳预测因素是就诊和症状出现年龄较晚，以及CAMCOG-R和TMT-B表现较差。了解哪些人口统计学因素和测试结果可以预测转化为MCI或痴呆，有助于早期检测和治疗。
利益冲突
无。
作者角色描述
JR和ZW发起本研究并为论文概念做出贡献。JASF负责初步统计分析并与RD共同撰写了初稿。JR、CN和RD在ZW的监督下进行数据采集。所有作者（JASF, RD, JR, TW, CN, KS, TS, ZW）均参与了数据解释和稿件内容的起草/修订。ZW和TW进行了额外的统计分析并撰写了最终稿，该稿件得到了所有作者的批准。
致谢
作者感谢伦敦大学学院的统计学家Robert Blizzard先生为本项目的统计方面提供的初步建议。RD和TW的职位由英国国家健康研究所资助。
参考文献
（以下为原文参考文献列表，已按要求省略链接）
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