摘要
传统医疗方法通常仅在症状出现时进行有限的筛查和治疗，这往往使干预局限于延缓疾病进展而非完全逆转疾病。一种利用人工智能（AI）和计算技术处理日益扩大的多模态生物医学数据集的新方法有望在症状出现前预测可操作的健康变化。本文提出了一个预防性精准医疗和医疗保健的概念框架，整合了AI和生物医学数据集的最新进展。文章重点介绍了计算系统、真实世界临床验证与实施以及预防性干预面临的关键挑战，并提供了建议和优先考虑的未来方向。这种方法可能为更积极主动和预防性的医疗干预铺平道路，从而有效应对日益增长的慢性疾病负担。
引言
传统医疗方法通常依靠识别呈现的症状和体征来实现疾病管理的目标。多年来，这种方法无疑缓解了许多痛苦。然而，这种"宏观"病理发生阶段在许多情况下反映了累积的分子和细胞变化，这些变化导致了不平衡且可能不可逆的组织功能障碍，表现为可观察的临床和/或持续的实验室特征。在这一阶段，医疗干预通常本质上仅限于延缓疾病进展而非逆转其进程，从而导致无法治愈的慢性疾病负担日益增加。例如，美国75%的成年人至少患有一种慢性疾病，全球范围内疾病负担也在类似增加。
主要基于临床症状的存在来解释医学发现并确定治疗需求可能会忽视早期干预和疾病预防的宝贵机会。此外，依赖基于人群参考值的实验室结果的临床解释不能很好地反映个体特征和疾病风险。因此，具有揭示可逆性临床前疾病状态潜力的丰富数据往往未得到充分利用，特别是在跨模态整合方面。事实上，有证据表明，许多疾病状态存在于一个连续谱上，而非严格二分（即健康vs患病）。
为了更有效地应对持续存在和新出现的无法治愈的疾病，一种利用多模态人工智能（AI）的新范式可能实现对未来健康变化的预测，并促进对临床上沉默但可操作的过程进行干预，以阻止疾病发作。尽管AI在精准医疗应用方面前景广阔，且已有相关工作，但在预防性医疗保健中使用的概念、临床和操作考虑相对有限，这一点在预测能力的最新发展背景下尤为相关。新方法涉及将AI应用从个性化治疗、疾病分层和管理扩展和重新构架为临床前干预和预防性护理。本文提出了一个预测性和预防性医学的概念框架，该框架建立在AI（包括传统机器学习和深度学习）和多模态生物医学数据集的最新进展基础上。整合了从最近发表的代表性研究中选取的作为示例的证据以及临床应用。重点强调了计算系统、临床验证与实施以及预防性干预面临的关键挑战，并提出了建议和优先考虑的未来方向。
传统医疗方法
自医学早期以来，医疗实践一直围绕诊断过程展开——哪种状况或疾病最能一致地解释患者的症状和体征？据称，对希波克拉底而言，诊断糖尿病意味着满足几个标准：多尿、多食和多饮的病史，加上对患者尿液的检查，包括其甜味。如今，从主要关注点到评估和计划，全面的病史和体格检查——与先进的实验室、微生物学、影像学、组织学和其他研究相结合——使医生能够深入了解患者的状况以及整体生活状况。这些知识有助于制定基于证据的诊断和治疗措施决策，以最优化地管理患者的状况。
然而，为了使尿液尝起来甜并伴有典型的呈现症状（或根据当今的诊断标准，血糖水平有明显和/或持续升高），基础稳态必须已经经历了先前的"微观"分子和细胞变化，这些变化不再容易逆转。例如，在1型糖尿病（T1D）中，这些变化包括无症状自身免疫、进行性代谢受损和早期胰腺β细胞破坏，这些变化可能在从正常血糖到临床高血糖的转变之前长期存在。此外，使用这些相同的简单"滞后"标志物（如血糖或糖化血红蛋白A1C）对个体进行筛查，并将检测限制在具有有限条件或关联的个体（如糖尿病一级亲属）中，将错过许多患者，同时对其他患者诊断过晚。采用这种方法，我们的大多数医疗干预变得仅限于减缓疾病的后期阶段——不再能够逆转病原的主要来源或达到治愈状态。显然，在临床诊断后不久，T1D患者通常依赖外源性胰岛素来维持其改变的稳态。
这种情况在大多数慢性疾病中很常见。事实上，目前广泛使用的许多临床实验室标志物反映了组织损伤和细胞死亡已经发生后的疾病晚期阶段。例如，这些标志物包括在细胞损伤时释放到血液中的组织特异性（或组织富集）蛋白质，其升高被检测到，例如心肌细胞中的肌钙蛋白、胰腺腺泡细胞中的脂肪酶和其他消化酶以及骨骼肌肌纤维中的肌酸激酶等。虽然这些测试在急性情况下仍然至关重要，但它们的升高本身就表明由于潜在功能障碍而进展到细胞损伤，这通常会使受影响的个体在其一生中面临重大疾病。相反，来自多种医学状况的许多研究的最新发现表明，在症状性或急性疾病发作之前存在可测量的分子和细胞变化——这些变化应该更优化地利用来指导和先发制人地进行早期医疗干预，从而更好地利用身体的自然弹性来维持健康。
预测性医疗方法
为解决医疗方法中的这一差距，需要开发和验证能够定义和监测疾病发作前早期变化的临床预测工具，这些变化为可操作的医疗干预提供了机会（图1）。鉴于多模态AI和数据集的最新发展，此类标志物现在可能触手可及，将它们进一步推进到临床，超越回顾性测试，将标志着精准医疗和预防医学的范式转变。
特别是过去几年来，AI赋能的临床应用呈爆炸式增长，展示了这些工具准确预测各种可操作健康结果的潜在效用（表1）。例如，这包括从初级医疗环境中的电子健康记录（EHR）数据预测T1D发作。具体而言，该研究使用了26个EHR预测因子——包括人口统计学、临床症状和信息、血液测试和医疗利用模式——来自英国15岁以下参与者，从他们的第一条初级医疗记录开始跟踪。开发的机器学习算法（集成SuperLearner）预测了在临床诊断前90天内将发展为T1D的人的近72%（曲线下面积，AUC=0.841）。鉴于延迟诊断是危及生命的糖尿病酮症酸中毒的主要风险因素——在全球高达80%的T1D病例中在发病时出现，包括英国的约25%和美国的40%-60%——能够实现先发制人干预的预测被认为可以减少相关的发病率和死亡率，尽管需要进一步研究来确认对临床结果的直接影响。
除了糖尿病之外，AI工具还显示出在临床发病前几年预测多种疾病的潜力。一项关于阿尔茨海默病预测的研究利用了回顾性纵向EHR临床数据，包括医疗状况、症状、干预措施和实验室测试。随机森林模型预测了诊断前长达7年的疾病发作（AUC=0.72，在添加人口统计学和就诊相关特征后提高到0.86），这可能支持长临床前期的预防策略。特别是，近一半的痴呆病例可能基于可改变的风险因素而得以预防，支持知情的、有针对性的生活方式改变的效用。对于胰腺癌，深度学习算法（即顺序神经网络，包括应用于纵向临床记录中时间序列疾病代码的transformer模型）预测了诊断前3年的癌症发生（AUC=0.71-0.88）。此类预测可能有助于解决胰腺癌特别差的临床结果，胰腺癌具有高度侵袭性，通常由于缺乏早期症状而晚期出现。例如，早期发现的患者可以通过手术切除前体病变治愈，而新兴的个性化靶向疗法前景广阔。
除了单一疾病预测外，最近通过修改生成式预训练transformer架构开发的一个模型（称为Delphi-2M）能够准确预测任何给定时间点未来20年内同时发生的1000多种疾病的发病率。该模型在来自40多万英国生物银行参与者的数据上进行了训练（包括EHR中的先前健康诊断以及生活方式和其他信息，如性别、体重指数、吸烟和饮酒），并在来自丹麦人口登记册的190万个体的外部数据上进行了进一步验证。该工具的性能因疾病和时间点而异，平均AUC为0.76，对于10年后的预测降至0.70。该性能与几种当前的单一疾病风险工具相当，包括用于痴呆和心血管疾病的工具，代表了多疾病建模的重要进展。随着计算技术的持续快速进步和生物医学数据集的扩展，AI预测工具对跨疾病临床护理的直接益处可能变得越来越可实现；然而，前瞻性验证仍然是支持实施和建立临床效用所需的。
这些强大的工具可以使用大型多模态数据集进行训练（例如，血液生物标志物和实验室测试、包括基因组数据的多组学、微生物组和免疫发现、跨器官的各种类型影像、组织和组织学分析、临床观察和笔记，以及环境、社会和生活方式因素，包括来自可穿戴生物传感器的数据），理想情况下在代表性和多样化的纵向队列中进行训练，涵盖记录良好的参数，如NIH All of Us研究计划、英国生物银行和国际上的其他项目（在线补充文件1）。
通过整合这些高维数据，预测工具可以前瞻性地验证，将指示性亚临床扰动与后续健康变化相关联，其分辨率超过传统方法和筛查。基于个人的过去和当前数据（例如，链接在其个性化EHR中），临床上沉默的变化可以定期监测，以识别可能在不可逆疾病发作前几年的预测性偏差，从而为可操作的临床干预和/或风险因素修改提供信息。"漏斗"框架可以通过利用现有和新的医疗保健系统，促进广泛的定期健康监测和对高风险个体进行优先排序，以进行高级测试和及时的预防性治疗（图2A）。
例如，最近的研究表明，定期检查中的常规全血细胞计数（CBC）值可以作为明显健康成人疾病发作风险的筛查工具，包括心脏病、中风、糖尿病、肾脏疾病和骨质疏松等状况。此外，这些CBC值定义了患者特定的参考区间，支持其用于个性化纵向健康监测和优先排序。生物传感器也可以作为定期健康监测的宝贵数据来源，特别是考虑到它们提供连续输入和捕获环境因素的能力。值得注意的是，连续蛋白质传感方面的最新技术进步为实时生物标志物监测开辟了新的可能性。最近的一项研究表明，可穿戴设备与人口统计学和常规血液标志物相结合对胰岛素抵抗预测的效用。此外，最近开发的睡眠基础模型展示了睡眠研究数据（多导睡眠图）在准确预测未来疾病风险方面的效用，包括痴呆、中风、心血管疾病和慢性肾脏疾病。与其他模态（如影像和组学数据）的整合可能提供补充见解并提高预测准确性。总体而言，这种方法可以促进健康维护，而不是慢性疾病管理——具有潜在的医疗保健经济、社会和临床效益。
增强预防性医疗干预的机会
为了利用这种预测知识改善临床结果，必须对能够恢复稳态的医疗干预措施（无论是优化的还是新开发的）进行严格测试。再次以糖尿病为例：2022年11月17日，食品药品监督管理局批准了药物teplizumab（一种Fc受体非结合抗CD3单克隆抗体）用于无症状2期T1D。在一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验中，给予44名个体的治疗与安慰剂相比，在那些有风险但当时没有临床疾病的个体中，将进展为临床T1D的时间中位延迟了2年。这些入选的高风险参与者是T1D患者的亲属，已经至少有两种与糖尿病相关的自身抗体和现有的糖代谢异常。在试验结束时，治疗组中无糖尿病个体的百分比是安慰剂组的两倍。
这一早期成功证明了症状前治疗改善临床结果的前景，但要从疾病延迟转向真正预防，仍需采取额外步骤。例如，仅筛查有直系T1D亲属的人将错过大多数——近90%——最终发展为该疾病的人。目前，T1D分期系统基于症状前自身抗体（1期）和糖代谢异常（2期），随后是症状性疾病（3期）。然而，即使是症状前期也可能与功能性β细胞质量的显著不可逆损失相关。此外，从1期和2期到临床3期的进展是非线性的，依赖于简单的标志物（自身抗体和葡萄糖），这些标志物限制了估计真实风险的能力——自身抗体表明旁观者免疫反应，而不是驱动发病的自身反应性T细胞。相反，最近有人提出重新考虑这一分期框架，强调基于纵向多模态数据的T1D风险预测，包括人口统计学、遗传学、代谢、自身抗体和免疫分析。利用这些生物标志物的机器学习模型，在临床发作前数年就存在，可以更好地估计进行性风险，以确定直接针对致病性T细胞的预防性治疗的最佳窗口期（图2B）。
对各种医学状况的此类早期疾病疗法的进一步研究可能通过针对疾病根源的精确分子和细胞变化，实现逆转疾病发作的方法。目前，许多慢性疾病没有经过验证的预防性干预措施。这在一定程度上反映了我们历史上无法识别症状前疾病，而不一定是因为缺乏可修改的目标。随着预测技术的持续进步（包括AI在药物发现中的应用，见在线补充文件1），未来的工作更有条件扩展我们对这些过程的生物学理解，并可能加速预防性干预。然而，重要的是要认识到预防的生物学限制，包括与衰老、遗传因素和累积损伤相关的潜在不可逆过程。因此，为了最大限度地发挥早期检测和预防性干预的益处，临床应用必须集中在具有症状前阶段的疾病上，在这些阶段中可以识别出可逆的、可修改的目标。
展望、挑战和未来方向
AI驱动的预防医学的优势和优势是显而易见的：这些工具最终可能实现丰富的多模态数据的增强合成，以揭示无症状但可操作/可逆的健康变化，以便及时进行生活方式和医疗干预。这包括可能更全面、定量和个性化的风险预测，以及更早和更有效的预防和治疗。这种从反应性到主动式医疗保健的转变有望解决日益增长的慢性疾病负担和终身管理的需求。
然而，目前这些预测性和预防性方法仍处于起步阶段。必须克服关键的剩余挑战，以充分挖掘AI在预防医学中的潜力（图3），包括面对（1）计算系统（包括伦理考虑，见在线补充文件1）、（2）临床验证与实施以及（3）预防性医疗干预的挑战。
关于计算系统，仍需在多模态整合方面取得进展，以从生物医学数据集中最大化洞察力。例如，最近开发的一种新的对比学习方法，用于适应多种多导睡眠图（睡眠研究）配置，证明了多模态睡眠记录在疾病预测中的效用。然而，迄今为止，大多数用于疾病预测的AI应用仅限于单一或少数模态（表1）。此外，确定特定疾病背景和相关的多模态数据以实现超过单一模态的附加价值非常重要。例如，在帕金森病预测中，结合几种模态（包括加速度测量、遗传学、生活方式、血液生物化学和前驱症状）的模型并未被发现优于单一加速度测量模型。这可能表明这些单独的模态在不同程度上捕获了重叠的信息集，强调了需要仔细选择特定于上下文的协同数据类型。特别是，多模态整合的优势在于结合捕获不同信息轴（而非高度相关的）的数据类型，这在几项研究中得到了证明。鉴于组合可能高度依赖于上下文，必须明确评估疾病和预测情况、模态互补性以及数据收集的成本效益考虑（例如，通过消融或增量建模）以在模型开发和验证期间增加预测价值。
为了实现真正的初级预防（即阻止初始疾病发作而不仅仅是预防相关共病），预测方法必须纳入指示性生物标志物，而不仅仅是EHR中先前条件的描述性信息。为了实现跨模态的这种整合，包括跨越高维结构化和非结构化数据的主动和被动系统，必须建立临床基础设施、数据质量和访问、存储容量以及互操作性的标准。
尽管各种AI预测模型具有准确性，但理解这些工具如何得出结论仍然具有挑战性。优先考虑可解释和可解释方法的工作可能会支持更强的基础来指导健康决策。例如，多疾病模型Delphi-2M的可解释AI方法通过揭示对未来结果具有时间依赖性后果的共病集群，为预测提供了见解。最后，临床应用的另一个重要考虑因素涉及伦理影响，如偏见、可推广性和隐私（见在线补充文件1）。目前，大多数AI疾病预测研究基于美国或欧洲队列，多样性有限且可推广性有限（表1）。
其次，尽管AI工具显示出强大的预测性能，但临床验证和实施仍处于早期阶段。例如，多疾病建模的性能与常规用于痴呆和心血管疾病的临床风险评分相当。然而，预测性能本身不一定转化为临床效用或改善的结果。临床验证要求模型输出进一步与相关人口统计学群体中具有临床意义的结果相关联。为此，除了回顾性分析外，前瞻性真实世界验证对于建立这些工具的临床效用（包括改善患者结果）至关重要。临床实施的障碍和潜在解决方案最近已被讨论，涉及在医疗保健生态系统内的广泛整合，而不仅仅是AI算法本身。虽然相对较少的研究在真实世界临床环境中评估了这些工具，但早期实施工作已产生令人鼓舞的结果。例如，欧洲和美国AI支持的乳腺X线摄影筛查的真实世界研究表明，在人群水平上改善了乳腺癌检测。展望未来，未来的工作必须优先考虑前瞻性评估，以证明AI预测工具在各种疾病中的临床效用。临床实施的经济和操作挑战在在线补充文件1中有进一步讨论。
重要的是，对于罕见疾病和症状前状态，在不同疾病流行率水平下，将模型性能置于阳性预测值的背景下进行情境化至关重要，以确保可接受的假阳性率。最近减少假阳性的策略包括通过上下文敏感筛查利用纵向数据和动态疾病风险。这种方法允许基于个性化EHR轨迹估计风险，以确定何时进一步筛查可能具有信息性，从而实现更针对性的顺序部署，提高精度并减少假阳性。此外，本文提出的框架提供了纵向、多步骤筛查的优势，以量化预防窗口期内的进展风险和确定性（图2B）。
最后，早期疾病过程和目标的研究对于推进新型预防性干预至关重要，特别是考虑到目前大多数基础和临床研究工作集中在晚期疾病生物学及其后续表现上。重要的是，必须产生证据，包括通过纵向数据，识别可逆（vs不可逆）症状前疾病过程，以建立预防可行性并指导目标发现和测试。为了促进此类预防策略的开发和批准，政府机构和生物制药公司需要来自AI预测的客观生物标志物和目标，这些目标是特定的并与早期疾病进展直接相关。这些应该理想地依赖常规测量，以实现基于人群的健康监测和优先排序。预防性干预可以采取多种形式，包括知情的生活方式改变以及药理学和生物学方法。例如，这些可能针对外在因素（如在高风险个体中与自身免疫或痴呆相关的病毒感染）或内在因素——直接通过逆转和消除早期病理变化，或间接通过抵消其影响。解决研究设计中的领先时间偏倚以及最小化过度治疗风险以及疾病预测的心理负担是重要的考虑因素（在线补充文件1）。
从希波克拉底到医学AI，需要重新构想传统临床范式，使医学更好地匹配当今的能力，并充分利用正在进行的技术进步来改善健康。尖端计算和AI工具与不断增长的多模态生物医学数据集相结合，有望实现预测健康未来变化，为预防性医疗干预提供机会，从而有效应对日益增长的慢性疾病负担。
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