胰腺癌细胞（蓝色）在膜（红色）包裹下呈球状生长。图片来源：美国国家癌症研究所
癌症药物耐药性是导致治疗失败和癌症转移的毁灭性原因，癌细胞扩散到远处并播下新的耐药性肿瘤。对抗这一问题已成为一些癌症研究实验室的核心任务，这些实验室一直在寻找药物耐药性的多种原因并寻求阻断方法。
在弗吉尼亚州夏洛茨维尔的弗吉尼亚大学，科学家们一直在寻找导致胰腺导管腺癌药物耐药性的难以捉摸的信号通路，他们不仅找到了这些通路，还追踪到另一种分子机制，这种机制维持着药物耐药性。
他们的研究成果发表在《科学信号》杂志上。
作为科学侦探，该团队依靠信息理论（应用数学的一个分支）来帮助他们寻找那些助长癌症药物耐药性的异常分子。
根据美国国立卫生研究院的数据，胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌形式，影响高达90%被诊断患有该癌症的患者。
由于通常在晚期才被诊断以及药物耐药性带来的治疗障碍，这种癌症也特别难以治疗，无论患者在全球何处接受治疗，这些障碍都会影响患者。
信号分子触发复杂事件
该团队分析的主要作者Michelle Barbeau博士报告说，信号分子促使一种称为上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，简称EMT）的复杂事件发生。这是一个动态展开的过程，驱动胰腺癌药物的耐药性，使癌细胞从静止的上皮细胞转变为迁移性的、纺锤形的间质细胞。EMT通过使细胞更具侵袭性且不易死亡，导致癌症药物耐药性。
EMT还通过增加外排泵使受影响的细胞逃避药物，这些外排泵将化疗药物排出癌细胞，从而破坏治疗的预期效果。
4i的抗体优化步骤。（A）在两轮4i过程中，HPAF-II细胞（完全培养基，未经处理）中pERK信号的代表性图像，包括第一轮后的洗脱信号。图像代表每组6个技术重复。（B）经HGF + TGFβ处理或未经处理的HPAF-II细胞在第一轮4i染色中不同一抗稀释度下的每细胞pERK强度的小提琴图和箱线图。每组3个生物重复。（C）在第一轮、第一轮洗脱后和4i方案第二轮期间，未处理的HPAF-II细胞中基线pERK信号强度分布的密度图，显示在一系列成像曝光时间下。每组6个技术重复。比例尺表示300 μm。图片来源：《科学信号》（2025）。DOI: 10.1126/scisignal.ads7002
在开始研究之前，弗吉尼亚大学团队已经清楚地知道EMT不会单独发生。研究者们详细的计算、细胞成像以及涉及动物模型的实验室研究揭示，EMT是由信号活动的变化驱动的。他们发现信号主要由一种称为ERK的激酶酶激活。虽然ERK是一个主导力量，但在信号激活EMT的过程中，它并非唯一参与者。
作为他们研究的关键，科学家们依靠信息理论中的一个概念——互信息——来充分理解信号分子和EMT的刺激如何导致胰腺癌细胞对抗癌药物产生抵抗力。团队通过互信息的计算帮助解开一个谜团，并将焦点放在异常的信号活动上。
"互信息一致表明ERK的主导作用，"实验病理学家Barbeau写道。
团队解密信号
令人惊讶的是，该团队能够在单细胞水平上解密ERK信号，这使其与EMT相关联。这反过来又证实了EMT——一个转变事件——是胰腺导管腺癌中耐药性的罪魁祸首。
"上皮-间质转化在癌细胞中异质性地发生，以促进化学耐药性，"Barbeau写道，指的是处于EMT影响下的胰腺导管腺癌细胞之间的显著多样性。
EMT在整个肿瘤中的异质性以从静止到迁移性纺锤形细胞的各种细胞类型为特征。从一种状态过渡到另一种状态并不是一个统一的过程。一些细胞处于混合状态，这意味着它们存在于静止和运动侵入状态之间。那些已经完全转变为间质纺锤形细胞的细胞具有耐药性、侵入性。
在实验室中，研究团队想知道如果抑制ERK激活会发生什么。令他们惊讶的是，另一种激酶JNK开始信号传导EMT。ERK代表细胞外信号调节激酶，JNK代表c-Jun氨基末端激酶。除了激酶对胰腺癌细胞的影响外，其他因素也影响EMT的异质性。
肿瘤细胞暴露于生长因子
研究小组发现，每个肿瘤细胞暴露于不同数量的其他转化因子。例如，生长因子也在决定EMT是否被激活方面发挥作用。作为研究发现的一部分，Barbeau及其同事还发现，癌细胞中EMT异质性越大，患者的预后就越差。
一般来说，EMT允许癌细胞变得更加转移性，扩散到远处并播种原发肿瘤的新分支。在上皮状态下，癌细胞更具增殖性。但在间质纺锤状态下，它们更加混乱和迁移。EMT还可能导致癌症干细胞的发展，这些干细胞对许多化疗药物具有内在的耐药性。
然而，了解影响肿瘤中有害过程的信号通路也可以帮助指出最佳化疗反应的途径。
"识别参与EMT的信号通路将有助于确定促进化疗反应的药物组合，"Barbeau在研究中指出。
尽管ERK信号可能看起来是涉及微小分子的微小事件，但它导致了全球范围内一种经常致命的癌症的问题。5年生存率约为10%至13%，取决于癌症的阶段。接受局部癌症治疗的患者比转移性疾病患者的情况要好得多。据世界卫生组织称，全球每年约有50万人患上胰腺癌，大约47万至50万人死于该疾病。
早期诊断受到阻碍，因为没有筛查测试，患者经常错过或误将疾病的早期迹象归因于较轻微的疾病，如消化不良、疲劳或胀气。更糟糕的是，癌症对药物的耐药性趋势与可用治疗方法匮乏的障碍相结合。
然而，新研究的作者得出结论，将ERK抑制剂添加到胰腺导管腺癌治疗中可以最小化EMT引起的化学耐药性。
更多信息：Michelle C. Barbeau等，《激酶ERK在胰腺癌细胞上皮-间质转化异质性中的保守主导作用》，《科学信号》（2025）。DOI: 10.1126/scisignal.ads7002
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